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当个体感染了HIV（人类免疫缺陷病毒），病毒便开始在体内迅速复制，其过程中可能产生基因上的微小变异。这些基因变异可能导致病毒改变其合成路径，有时甚至使得患者正在使用的抗逆转录病毒药物（ART）变得无效。这种现象被称为耐药，即病毒对药物产生了抵抗力。
耐药性的出现是一个严重的问题，因为它意味着现有的药物无法有效控制病毒在体内的传播。随着病毒载量的持续上升，患者的免疫系统会遭受更多损害，这可能导致治疗策略的失败。虽然在这种情况下，医生可能会选择更换其他类型的药物继续治疗，但随着耐药性的发展，可用的治疗选项将变得越来越有限。
近日，在抗击艾滋病的科研领域，一项新的突破为未来治疗提供了新的可能性。美国明尼苏达大学和埃默里大学的研究团队合作，设计并合成了两种新的GS-6207亚型化合物，旨在针对HIV-1的衣壳蛋白（CA），以克服现有药物的耐药性问题。
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HIV-1的衣壳蛋白（CA）是病毒复制的关键蛋白质，也是新型抗病毒药物研发的热点。美国食品药品监督管理局（FDA）最近批准了一种新型长效注射药物Lenacapavir（GS-6207），它针对HIV-1 CA。然而，HIV-1对GS-6207产生耐药性的突变出现迅速，这迫切需要开发新的化学变种。
研究团队通过结构基础设计，结合了GS-6207的骨架和另一种针对CA的药物候选PF74的N端部分，设计出了两种新的化学变种。这些新化合物通过诱导拟合分子对接技术得到了验证，并显示出与GS-6207相当的结合能力。
研究人员开发了一条通用的合成路径，以便更灵活地制造新的GS-6207变种。关键合成中间体22a的立体化学通过X射线晶体结构分析得到了确认，这对于后续合成路径的确定至关重要。
研究结果显示：尽管新合成的化合物在初步的生物分析中并未展现出显著的抗病毒活性，但5b化合物在热移位分析中显示了对HIV衣壳蛋白六聚体稳定性的正面影响。由于在抗病毒测试中观察到细胞毒性，使得化合物的有效浓度（EC50）值难以可靠确定。
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研究人员表示，尽管当前成果尚未达到预期效果，但他们的努力为未来设计和合成新型GS-6207亚型奠定了基础。这项研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）的资金支持，并发表在《国际分子科学杂志》上。
这项研究虽然未能立即提供一种新的HIV治疗药物，但它为未来开发更有效的HIV-1治疗药物提供了重要的基础和合成策略。随着进一步的研究和开发，这些新化合物有望成为对抗耐药性HIV-1的新武器。
参考
Design and Synthesis of New GS-6207 Subtypes for Targeting HIV-1 Capsid Protein Int. J. Mol. Sci. 2024, 25(7), 3734; https://doi.org/10.3390/ijms25073734