编者按：头孢地尔是一种新型铁载体头孢菌素类抗菌药物，其对包括金属酶在内的几乎所有β-内酰胺酶具有较好的稳定性，对碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）引起的感染具有较好的临床疗效，因此备受感染领域的专家学者关注。在第34届欧洲临床微生物学与感染病学大会（ESCMID Global 2024）中，一项多中心、开放标签随机研究（摘要号：O0810）对头孢地尔与标准疗法在治疗医疗相关和医院获得性革兰阴性菌血流感染（BSI）中的疗效进行了比较。《感染医线》特邀浙江大学医学院附属第一医院肖永红教授对该研究进行专业点评，分析头孢地尔在治疗革兰阴性菌BSI中的潜力与应用前景。
研究简介
研究者驱动的头孢地尔对比标准疗法治疗医疗相关和医院获得性革兰阴性菌血流感染的随机对照试验（GAMECHANGER）（摘要号：O0810）
背景
头孢地尔对多重耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）革兰阴性菌具有体外活性，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，但其在治疗血流感染（BSI）中的疗效尚不确定。研究者进行了一项多中心、开放标签的随机试验（NCT03869437），旨在比较头孢地尔与标准疗法（SOC）抗菌药物在革兰阴性菌医院获得性或医疗相关BSI患者中的疗效。
方法
该研究从6个国家的17个中心招募成年患者。参与者在初次血培养采集后48小时内，按1:1的比例随机接受头孢地尔（2 g，3小时输注，频率根据肾功能而定）或由治疗团队决定的SOC。主要结局是14天全因病死率。次要结局包括30天和90天病死率、14天临床和微生物学失败、90天微生物学失败，以及MDR菌定植或感染或艰难梭菌感染。假设头孢地尔不劣于SOC，主要结局的非劣效界值为10%。
结果
在筛选的9 144例患者中，共纳入513例患者。主要分析人群包括504例患者（头孢地尔组：250例，SOC组：254例）。
△研究流程图
BSI来源多样，包括尿路感染（19%）、血管内导管相关感染（18%）、腹腔内感染（17%）、肺炎（12%）。59%的患者存在免疫抑制，其中21%患有血液系统恶性肿瘤。11%的BSI为多种微生物混合感染。从血培养中分离出的最常见菌株是大肠埃希菌（33%）、肺炎克雷伯菌（30%）、假单胞菌属（11%）和不动杆菌属（8%）。121/504（24%）例患者至少感染了1种由所在机构微生物实验室确定的碳青霉烯耐药菌株。
头孢地尔组和SOC组分别有20/250（8.0%）和17/254（6.7%）例患者在14天内死亡，即达到主要结局（风险差异1.3%，95%CI：-3.2～5.9；RR 1.20，95%CI：0.64～2.23），证明了非劣效性。
△死亡率数据
△Kaplan-Meier曲线
结论
头孢地尔治疗医院获得性或医疗相关革兰阴性菌BSI在疗效上不劣于SOC。
专家点评
头孢地尔作为一种新型铁载体头孢菌素类抗菌药物，针对耐药革兰阴性菌展现出了良好的抗菌活性。目前其已在美国和欧盟获批用于治疗复杂性尿路感染，而其在BSI治疗中的潜力也备受瞩目。革兰阴性菌引起的BSI，对患者的生命安全构成了严重威胁，因此开展深入的临床研究，探索更为安全、有效的治疗方案显得尤为必要。
本研究采用了开放标签而非盲法的设计，这虽然可能对研究结果的客观性带来一定的影响，但其多中心、随机对照的临床试验设计，仍然体现了较高的科学性和严谨性。研究筛选了9 000余名患者，最终主要分析纳入了504例患者。研究的主要终点为14天的全因病死率，次要终点包括30天和90天病死率以及临床和微生物学失败率等。BSI最主要的来源是尿路感染，其次是血管内导管相关感染、腹腔感染和肺部感染。超过半数的患者存在免疫抑制，其中21%为血液系统恶性肿瘤患者。在BSI病原菌分布方面，肠杆菌目细菌最为常见（大肠埃希菌：33%，肺炎克雷伯菌：30%），随后是假单胞菌属（11%）和不动杆菌属（8%）。
值得注意的是，研究中只有24%的患者感染细菌为碳青霉烯耐药菌株，而这一亚组的详细数据暂未公布，这在一定程度上限制了我们对于头孢地尔在治疗特定耐药菌株感染方面效果的理解。同时，由于SOC治疗方案在不同国家、不同机构之间存在差异，这也可能对研究结果产生影响。此外，关于不同耐药机制细菌感染的深入探讨，例如产KPC酶、产金属酶菌株的治疗结局等，目前尚未披露更多数据。
头孢地尔是一种针对耐药菌的头孢菌素类药物，而本研究聚焦于所有革兰阴性菌引起的BSI，其中涵盖许多由敏感菌株或产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌株引起的感染，对于此类感染，头孢地尔可能并非首选。尤其是在入院48小时内已明确为革兰阴性菌感染的情况下，头孢地尔的使用似乎缺乏充分的合理性。
我们期待研究者能够披露更多相关数据，特别是针对碳青霉烯耐药菌株的亚组分析，这将有助于更准确地评估头孢地尔的临床价值。同时，鉴于研究未能纳入中国大陆地区的医疗机构数据，其结果的适用性在一定程度上受到限制。我们期望未来的研究能够涵盖更广泛的地区，以提供更全面、更具代表性的信息。
总体而言，这项研究提供了头孢地尔治疗革兰阴性菌BSI的有价值的数据，但其具体价值和应用范围还需要更多数据的支持和验证。我们期待研究团队能够进一步公布详尽信息，以便对研究结果进行更为深入、全面的评估。
▌参考文献
D.L. Paterson, H. Bin Sulaiman, L. Po-Yu, et al. Investigator-driven randomised controlled trial of cefiderocol vs standard therapy for healthcare associated and hospital acquired Gram-negative bloodstream infection (GAMECHANGER). ESCMID Global 2024; O0810.
肖永红 教授
教授、主任医师、博士研究生导师
浙江大学医学院附属第一医院
传染病重症诊治全国重点实验室副主任
WHO/WPRO耐药控制咨询专家
国际化疗学会理事
全球华人微生物&感染协会理事
西太平洋临床微生物&感染协会理事
国家卫健委合理用药专家委员会委员
国家卫健委药事与药物治疗委员会委员
中华预防医学会感制分会副主任委员
中国医院协会 抗生素管理委员会副主委
中国医师协会感染医师分会常委
中华医学会感染病学分会常委
中华医学会细菌真菌感染分会常委
中国药学会抗生素专业委员会理事
浙江医学会感染病学分会常委
浙江医师协会感染医师分会会长
完成国家自然科学基金、973、863计划、卫生行业公益专项、国家传染病重大专项、国家重点研发计划、中国科协重大政策问题研究项目、省重点研发计划等课题；全国细菌耐药监测网创建者；BRICS联盟创始人；《国家抗微生物治疗指南》主编；国内外发表论文450余篇；SCI论文 120余篇；主编与参编专著30余本；省自然科学一等奖一项；省科技进步奖二项。