慢加急肝衰竭的定义及相关诊断标准——东方视角

“慢加急性肝衰竭（ACLF）主题月评”是中国慢（加急）性肝衰竭联盟受《国际肝病》编辑部邀请，制作的ACLF相关学术月评专栏。本专栏每月以ACLF某一特定领域为主题展开，旨在普及ACLF的概念及意义、帮助读者快速了解有关领域的进展。希望本专栏对无论是需要了解相关领域热点的肝病专家及研究人员，或是需要实用知识、活跃于临床一线的医务工作者，均能有所裨益。

2023年Liver International杂志邀请美国Ruben Hernaez教授、法国Richard Moreau教授以及中国李海教授发表题目为“Definition, diagnosis and epidemiology of acute-on-chronic liver failure”的综述（Liver Int. 2023 Jul 9），从亚洲、欧洲和北美的角度分别介绍ACLF的定义和诊断标准。本月评论主要介绍在该综述中东方学者对ACLF的认识。最后对本月（2024.3.21-2024.4.20）PubMed上更新的ACLF相关重要文献进行简评。

中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese Acute-on-chronic liver failure Consortium，Ch-CLIF-C）是由上海交通大学附属仁济医院消化内科李海教授牵头，由全国15家三甲医院感染科/肝病中心共同参与成立的肝病科研合作团队，致力于探索慢加急性肝衰竭（ACLF）的发病机制、制定基于高循证等级的乙肝高流行区ACLF诊断标准。目前团队开展了全球已报道入组数最多的ACLF前瞻性多中心队列研究“CATCH LIFE”（Chinese AcuTe-on-CHronic LIver FailurE），包含2个大型队列（入组2600的探索队列与入组1370例的验证队列）。

博士，博士研究生导师，上海交通大学医学院附属仁济医院消化科主任医师，上海市消化疾病研究所研究员，卫生部内科消化重点实验室（上海交通大学）副主任。作为中国慢（加急）性肝衰竭联盟（Chinese CLIF Consortium）的负责人，牵头全国15家三甲医院开展慢加急肝衰竭自然病程的多中心研究（CATCH-LIFE Study），完成调查队列2600例以及验证队列1370例的前瞻性入组。目前兼职中华医学会重肝协作组委员，中国医师协会循证医学分会委员等学术职位。

博士生在读，师从上海交通大学医学院附属仁济医院消化科李海教授，研究方向为慢加急性肝衰竭的临床特征及早期预测。主要从事CATCH-LIFE队列数据的清理、核查和分析工作。

慢加急性肝衰竭（Acute-on-chronic liver failure，ACLF）的概念最早是在1997年被用来描述大容量血浆置换后的血流动力学变化而引入的。到2009年，亚太肝脏研究协会（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）发布了第一部关于ACLF的共识。此后，欧洲慢性肝衰竭研究联盟（European Association for the Study of the Liver-chronic liver failure，EASL-CLIF）和北美终末期肝病协会（North American Consortium for End-Stage Liver Disease，NACSELD）也相继给出了自己的定义。然而，目前全球关于ACLF的诊断标准并未达成统一意见，不同地区的观点存在明显差异。这些差异主要在于三个主要诊断标准反映了ACLF疾病进程不同阶段（图1）。接下来，本文将介绍东方关于ACLF定义的观点，并对比东西方ACLF诊断标准的差异。

APASL于2009年首次发布共识，将ACLF定义为慢性肝病患者出现以黄疸（TB≥5 mg/dL）和凝血功能障碍（INR>1.5或凝血酶原活性<40%）为表现的肝功能衰竭，且4周内并发腹水和（或）肝性脑病。随后，APASL于2014年和2019年分别更新了ACLF的定义。2014年的定义强调了ACLF患者的28天高死亡率，并将细菌感染添加到急性损伤的因素中。2019年，APASL将血管性肝病如门静脉血栓也加入到急性损伤中。

根据APASL的定义，肝功能衰竭是诊断标准中唯一的器官衰竭形式。非肝硬化或肝硬化的慢性肝病（chornic liver Disease，CLD）的患者，在遭受急性损伤后发展为肝功能衰竭的，被定义为ACLF。然而，那些在急性损伤后出现并发症的肝硬化患者，包括胃肠道出血、腹水、败血症、肝性脑病和肝肾综合征，则被APASL认为是失代偿性肝硬化，而不是ACLF。

APASL的诊断标准侧重于肝脏的损伤，它认为是急性的肝损伤导致了肝功能衰竭，从而导致随后的肝外器官衰竭。在APASL定义中，肝外器官衰竭被认为是肝功能衰竭的并发症。随着功能障碍或衰竭的器官数量增加，死亡率累积增加。从APASL的角度来看，西方的诊断标准诊断ACLF时需要两个器官或单一肝外器官衰竭（肾衰竭），这个时机太晚，与早期识别ACLF相矛盾。

APASL的诊断标准较为简单，便于在资源有限的环境中快速识别早期、可逆的ACLF。然而，APASL识别出的患者为广泛、混杂的人群，包含了死亡率为10%至80%的不同预后患者，因此无法帮助临床根据不同死亡率采取不同的治疗措施。

关于乙肝患者的研究佐证了在HBV再激活的患者中，肝功能衰竭发生在肝外器官衰竭之前，支持了APASL对于ACLF概念的理解。在携带易感基因型rs3129859C和HLA-DRB 112:02的乙肝患者中，HBV再激活可诱发产生HBV核心特异性的TNF-α的CD4+T细胞迅速增殖，而大量的TNF-α导致肝实质细胞坏死。亚大块肝细胞坏死是乙肝肝硬化ACLF的一个关键组织学特征，它会诱使大量损伤相关分子模式（DAMPs）的释放。随后，固有免疫反应被增强，引起全身炎症反应，最终导致肝外器官衰竭。因此，从APASL的角度来看，选择单独的肝功能衰竭作为诊断标准可以早期识别ACLF，并排除那些由败血症引起的感染性休克或由食管胃底静脉曲张出血引起的低血容量性休克所致的肾功能或循环衰竭的肝硬化患者。

如表1所示，虽然在亚洲，ACLF的定义相对明确，但对“肝功能衰竭”的诊断标准仍存在争议，目前有五种定义：APASL的标准（TB≥5 mg/dL和INR≥1.5）、日本的标准（TB ≥12 mg/dL或INR >2.5）、中国的COSSH标准（TB≥12 mg/dL和INR ≥1.5）、中华医学会的标准（TB ≥10 mg/dL和INR ≥1.5）以及中国CATCH-LIFE的标准（TB >18 mg/dL或INR >2）。尽管这些标准各异，但ACLF与28天无移植死亡率超过15%相关是全球共识。APASL的研究中，ACLF-1级患者的28天死亡率为12.7%，低于15%的标准，表明APASL的界限可能过低。因此，中华医学会和COSSH等团队选择了更严格的肝功能衰竭标准。为了得到基于28天无移植死亡率的临界值，CATCH-LIFE研究调查了3790名肝硬化和非肝硬化的CLD患者，使用多因素Cox比例风险模型获得了肝功能衰竭的TB（单独的TB >18 mg/dL）和凝血功能衰竭的INR（单独的INR >2）的临界值。

那么其他器官衰竭呢？亚洲的一些研究者同时使用肝内和肝外器官衰竭的诊断标准来诊断ACLF。例如，COSSH结合了APASL和EASL-CLIF的诊断标准，将TB≥12 mg/dL和INR≥1.5的慢性乙型肝炎患者纳入了EASL-CLIF的诊断标准。COSSH的诊断标准弥补了EASL-CLIF的诊断标准在诊断HBV患者上的缺陷，能够适用于更广泛的患者群体。

APASL的队列仅包括符合APASL-ACLF诊断标准的患者，因此无法获得ACLF的整体患病率。相较之下，14个使用不同定义的来自亚洲的队列为ACLF在东方的疾病负担提供了数据支持：其中包括了中国（7037例）、韩国（1470例）、印度（1053例）、泰国（706例）和日本（501例）。

在三个研究队列中，医院中非肝硬化或肝硬化患者的APASL-ACLF患病率为14.6%（713/4876），范围为9.5%到26.2%，使用其他定义（中国和日本的标准）的患病率分别为19.8%（226/1144）和36.5%（183/501）。以上为使用肝衰竭为诊断标准的ACLF的患病率数据。

此外，包括EASL-CLIF、NACSELD和COSSH在内的多器官衰竭ACLF诊断标准也在亚洲被广泛应用。医院中肝硬化患者的EASL-ACLF和NACSELD-ACLF患病率分别为25.3%（1308/5167）和7.5%（35/468）。非肝硬化或肝硬化CLD患者的COSSH-ACLF患病率为29.6%（391/1322）。

在5个包括APASL在内的队列中，APASL-ACLF患者中，最常见的病因是HBV（55.0%）和酒精（29.3%）。病因在不同国家间有所差异，酒精在韩国（82.1%，78/95）和印度（70.4%，247/351）是最常见的病因，而在中国（89.0%，3469/3897）和泰国（38.2%，131/343），HBV是最常见的病因。

在HBV相关ACLF患者中，无论使用哪种定义，肝衰竭都是主要的器官衰竭形式。在中国四个使用不同标准诊断HBV相关ACLF的队列中，肝衰竭的比例在APASL-ACLF中为80.9%，在EASL-ACLF中为77.7%，而在COSSH-ACLF中为94.1%。以酒精为病因的EASL-ACLF患者中，肾衰竭是最常见的器官衰竭（70.2%，379/540）。然而，APASL标准可能无法识别这些患者，因为其定义中未包含肝外衰竭。

根据EASL-CLIF的定义，ACLF是肝硬化急性失代偿伴发器官衰竭的患者，具有高短期死亡率。与APASL不同的是，EASL-CLIF的诊断标准采用了综合性更强的SOFA评分系统来定义器官衰竭，不限于肝脏衰竭，而是涵盖了肝脏外的其他多个器官系统。该诊断标准聚焦的是尚未进展为失代偿期的代偿期肝硬化患者，并根据器官衰竭数量的不同将患者分为三个等级。在EASL-CLIF的研究中，ACLF-1级的患者90天死亡率约为25%，ACLF-2级的患者90天死亡率约为50%，ACLF-3级的患者90天死亡率约为75%。

NACSELD的诊断标准为EASL-CLIF的简化版本，它将大于2个肝外器官衰竭的患者定义为ACLF，而排除了肝脏相关的器官功能衰竭，未将患者的TB和INR纳入考虑。NACSELD的诊断标准识别出的患者疾病程度更严重，为已经发展出失代偿期肝硬化并正在朝终末期进展的群体，其一周内死亡率高达80%。EASL-CLIF和NACSELD的诊断标准的优点在于可以获得一群明确的ACLF患者，缺点在于由于诊断的时机较晚，识别出的患者通常为不可逆的ACLF。

尽管东西方关于ACLF的诊断标准并未达成一致意见，但他们都认可ACLF是一个短期高死亡率、与多器官衰竭相关的临床综合征，且各定义都致力于在临床上快速识别高风险患者，以便提供及时的治疗。

每个定义都有其优势和局限性。对研究者来说，EASL-CLIF的标准因为提供了更多细致的数据和一个明确的患者群体，即那些急性失代偿的肝硬化患者，所以提供了更好的机会来阐述不同的假设。相反，如果需要快速识别处于不良预后高风险的患者，NACSELD的标准则提供了一种方法。APASL的标准可以早期识别可逆的ACLF，给临床医生提供干预的机会。

原文链接：Hernaez R, Li H, Moreau R, Coenraad MJ. Definition, diagnosis and epidemiology of acute-on-chronic liver failure. Liver Int. 2023 Jul 9. doi: 10.1111/liv.15670.

2024.03.21-2024.4.20在PubMed上共更新ACLF相关综述/述评及论著共12篇，涉及病因诱因、诊断、发病机制、治疗及预测预后等方面，具体如下图所示：

Fernández J, Lozano M, Torres M, et al. Effect of plasma exchange with albumin replacement on albumin functionality and organ dysfunction in acute-on-chronic liver failure. JHEP Rep. 2024 Jan 22;6(4):101017.

简述：该研究是一项在单一中心进行的Ⅱ期前瞻性、开放标签、非对照临床试验，共纳入了十名成年患者，目的是验证对ACLF患者进行5%白蛋白置换的血浆置换（PE-A5%）治疗的有效性和安全性。在十天内，患者接受了六次PE-A5%治疗，并进行了白蛋白功能和各种器官功能的随访评估。结果显示，PE-A5%治疗显著提高了患者的白蛋白水平及其功能，包括结合能力和抗氧化能力。同时，经过治疗后，系统血液动力学、肾脏、脑和肝功能均有明显改善。除此之外，PE-A5%还改善了一些炎症参数，并被证实对ACLF患者是安全且可耐受的。研究团队认为PE-A5%是一种有前景的治疗ACLF的策略，特别是在由于器官不可用而无法进行肝移植的情况下。

简评：这项研究探索了一种相对较新的治疗方法，即通过PE-A5%改善白蛋白功能和器官功能障碍。在ACLF治疗领域，这种方法可能为重症患者提供了一个新的治疗选择，特别是对于那些传统治疗效果不佳的患者。作为一项Ⅱ期、前瞻性、开放标签、非对照临床试验，这项研究具有明确的目标和合理的设计。通过在短期内多次进行PE-A5%治疗，研究详细记录了治疗对白蛋白功能和多器官功能的具体影响。研究显示，PE-A5%治疗在ACLF患者中是安全且可耐受的，这为进一步的大规模研究提供了基础。然而，本研究样本量较小，且非随机对照试验，限制了结果的统计功效和普遍适用性。考虑到该研究为Ⅱ期研究，只是为后期的Ⅲ期临床研究做探索性工作，仍是值得肯定的。如果这些初步发现在更大规模的随机对照试验中得到验证，PE-A5%可能成为ACLF治疗的有效策略之一。

Song DS, Kim HY, Jung YK, et al. Dynamic Assessment of Modified Quick Sequential Organ Failure Assessment in Acutely Deteriorated Patients with Chronic Liver Disease. Clin Mol Hepatol. 2024 Apr 11. doi: 10.3350/cmh.2023.0563.

简述：该研究主要探讨了改良快速序贯器官衰竭评估（m-qSOFA）评分系统在识别急性恶化的慢性肝病患者中高风险患者的能力，尤其是ACLF患者。该研究利用KACLiF研究和AARC的数据，修改qSOFA评分系统，将格拉斯哥昏迷评分替换为肝性脑病评估，并将m-qSOFA≥2视为高风险。结果表明，在两个队列中高m-qSOFA评分的患者的无移植生存率（TFS）显著低于低m-qSOFA评分的患者。而当使用AARC-ACLF的诊断标准时，在KACLiF队列的ACLF患者中，高m-qSOFA评分和低m-qSOFA评分患者的TFS无显著差异；在AARC队列的ACLF患者中，高m-qSOFA评分患者的TFS显著低于低m-qSOFA评分的患者。换成EASL-ACLF的诊断标准后，KACLiF队列的ACLF患者中高m-qSOFA评分的TFS显著低于低m-qSOFA评分的患者。进一步分析显示，m-qSOFA评分在两个队列中都是1个月TFS的独立危险因子。最后，该研究发现，基线和m-qSOFA的动态变化有助于识别CLD患者中器官衰竭的发展和短期死亡风险高的患者。

简评：研究创新地改良了qSOFA评分系统，并利用了大样本数据集（KACLiF和AARC队列），探索了m-qSOFA评分在不同ACLF情况下的效能，发现其对慢性肝病患者的风险分层和管理具有潜在影响。值得注意的是，该研究对比了两种不同ACLF诊断标准下m-qSOFA评分的效能，揭示了m-qSOFA在不同临床背景下的应用价值。m-qSOFA作为一个动态评估工具，有助于及时识别高风险的慢性肝病患者，从而可能促进更及时的干预措施。然而，该研究也存在一定缺陷。首先，该研究并未将m-qSOFA评分和现有的其他评分进行对比，无法确定m-qSOFA的先进性。其次，该研究仅采用了1个月的TFS作为结局，而对于ACLF患者来说，90天的TFS也是重要的，可以在后续的研究中纳入考虑，并进一步探索该评分在西方地区的适用性。