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新冠病毒的感染会破坏上皮细胞层并引起呼吸道炎症。在这一病理过程中，病毒的包膜蛋白（E蛋白）可能扮演了关键角色。
据推测，病原体可能通过干扰囊性纤维化跨膜传导调节剂（CFTR）的功能来扰乱氯离子（Cl-）的跨上皮层转运，CFTR本身又调控着核因子κB（NF-κB）的信号传导。然而，E蛋白对呼吸道上皮屏障功能、氯离子转运以及引发的严重炎症反应的具体影响尚需进一步研究。
2024年3月25日，钟南山院士团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子IF=39）期刊上发表了题为“SARS-CoV-2 envelope protein impairs airway epithelial barrier function and exacerbates airway inflammation via increased intracellular Cl− concentration”的研究论文。该研究揭示了E蛋白通过降低紧密连接蛋白的表达，破坏了呼吸道上皮的屏障功能。
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SARS-CoV-2病毒包含四种主要的结构蛋白，分别是刺突蛋白（S）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）以及核衣壳蛋白（N）。刺突蛋白（S）在病毒侵入宿主细胞的过程中发挥着至关重要的作用，它能够与宿主细胞表面的血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合，并促进病毒与细胞膜的融合。膜蛋白（M）对病毒颗粒的形成至关重要，它有助于病毒的形态构建和成熟。核衣壳蛋白（N）则对病毒的RNA基因组进行包裹，确保其稳定性和复制能力。
特别值得注意的是，包膜蛋白（E）作为一个关键的毒力因子，在病毒的生命周期中扮演着多方面的角色，包括对病毒组装过程的调控。E蛋白的功能还涉及到病毒复制的其他阶段，对病毒的传播和致病性有着显著的影响。
在此次研究中，研究人员发现SARS-CoV-2 E蛋白能够下调紧密连接蛋白的表达，破坏气道上皮屏障。E蛋白通过上调气道上皮细胞中的磷酸二酯酶4D（PDE4D）表达，激活Toll样受体（TLR）2/4和下游的c-Jun N末端激酶（JNK）信号，导致细胞内氯离子（Cl−）浓度升高。这种升高的细胞内氯离子浓度通过促进血清/糖皮质激素调节激酶1（SGK1）的磷酸化，加剧了气道炎症。
研究还发现，阻断SGK1或PDE4可以减轻E蛋白诱导的炎症反应。这表明SGK1和PDE4可能是治疗COVID-19的潜在靶点。
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钟南山院士团队的这项研究揭示了SARS-CoV-2 E蛋白在破坏气道上皮屏障和加剧气道炎症中的重要作用，为COVID-19的病理机制研究和临床治疗提供了新的视角和潜在靶点。
参考
SARS-CoV-2 envelope protein impairs airway epithelial barrier function and exacerbates airway inflammation via increased intracellular Cl− concentration. Signal Transduction and Targeted Therapy (2024)