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糖尿病肾病（DKD）作为慢性肾脏病（CKD）的主要病因之一，对男性患者的健康构成了巨大威胁。然而，现有的治疗方案往往忽视了性别差异对DKD治疗的影响。
近日，《Science Translational Medicine》杂志上发表的一项研究首次系统性地揭示了性别如何影响DKD的代谢机制，并指出了性别特异性治疗的潜在靶点。
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研究采用了多中心、多队列的临床和基础研究方法，包括对健康男性和女性供体的肾近曲小管上皮细胞（PTECs）的实验室分析，以及对不同性别、年龄、糖尿病持续时间和DKD严重程度的三个独立患者队列的代谢组学分析。
主要研究结果显示：
1. 性别在细胞代谢中的差异性作用：研究发现，男性PTECs在高血糖条件下表现出更高的线粒体呼吸作用、氧化应激和凋亡率。
性别差异在高血糖环境下肾脏近曲小管细胞（PTECs）的代谢反应中扮演的关键角色。研究发现，在高血糖条件下，男性的PTECs相较于女性的PTECs，展现出更高的线粒体呼吸作用、氧化应激水平以及细胞凋亡率。具体来说，男性细胞内葡萄糖和谷氨酰胺的代谢流量增加，更倾向于进入三羧酸（TCA）循环，而女性细胞则表现为丙酮酸水平的上升。
2. 性别激素的调节作用：性别激素如二氢睾酮（DHT）和雌二醇（EST）对PTECs的代谢有显著影响，可能参与DKD的发展。
男性PTECs在二氢睾酮（DHT）的作用下，其糖酵解过程和耗氧率均有所增强。对于女性PTECs，DHT和雌二醇（EST）均能提升这些代谢参数。这表明性别激素可能通过调节代谢途径，参与糖尿病肾病（DKD）的发展过程。
3. 人类队列研究中的性别特异性代谢物：男性糖尿病患者的血浆TCA循环代谢物水平增加，而女性糖尿病患者中，血清丙酮酸浓度的增加与肾功能正相关。
男性糖尿病患者的血浆中TCA循环代谢物水平升高，这一现象与肾功能降低和死亡风险增加有关。而在女性糖尿病患者中，血清中丙酮酸浓度的升高与估算肾小球滤过率（eGFR）的增加呈正相关，与死亡风险降低呈负相关。这些数据进一步强调了性别在DKD患者的代谢特征和疾病预后中的潜在影响。
研究指出，性别特异性代谢物可能作为早期诊断和预后评估的生物标志物，有助于开发新的治疗策略，改善DKD患者的治疗效果和生活质量。
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这项研究的核心价值在于揭示了性别在DKD代谢途径中的作用，为性别特异性的DKD治疗提供了新的靶点。
研究结果强调了在DKD治疗策略中考虑性别差异的重要性，这可能引导未来的研究和临床实践向更加个性化的方向发展。
参考
Clotet-Freixas S, Zaslaver O, Kotlyar M, et al. Sex differences in kidney metabolism may reflect sex-dependent outcomes in human diabetic kidney disease. Sci Transl Med. 2024 Mar 6;16(737):eabm2090. doi: 10.1126/scitranslmed.abm2090. Epub 2024 Mar 6. PMID: 38446901.