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随着年龄的增长，认知能力的下降是一个普遍现象，这可能是由大脑结构和生化改变引起的。
南京鼓楼医院徐运和朱晓蕾领衔的研究团队在《Alzheimer’s & Dementia》杂志上发表的研究揭示了核受体亚家族4A组的Nr4a1在年龄相关的认知衰退中起着重要作用。研究发现，随着年龄的增长，Nr4a1在特定脑区的表达减少，而其过表达可以改善衰老小鼠的认知障碍。
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研究团队首先检测了不同年龄段个体的外周血单个核细胞（PBMCs）中Nr4a1基因的mRNA水平，发现这些水平随着年龄的增长而下降。在50岁以上的个体中，认知障碍患者的Nr4a1基因mRNA水平显著低于认知正常的个体。在小鼠模型中，也观察到了类似的年龄依赖性表达降低。
NR4A1 mRNA的差异
进一步的研究发现，消除海马CA1区锥体神经元中的Nr4a1会损害小鼠的认知和兴奋性突触功能。相反，当在这些神经元中过表达Nr4a1时，可以改善衰老小鼠的认知障碍，并恢复突触传递和可塑性功能。
在人类研究样本中，科学家们观察到18至70岁个体的海马体组织中NR4A1基因的表达水平随年龄增长而降低，这一发现指出了海马体中NR4A1表达的下降是一个与年龄相关的现象，这在人类和小鼠的大脑中都有所体现，表明它可能是一个共有的病理特征。
为了深入探究Nr4a1蛋白与认知功能之间的联系，徐运和朱晓蕾领导的团队采用了基因敲除和蛋白过表达的两种实验方法进行研究。
实验结果表明，当年轻小鼠体内系统性地缺乏Nr4a1蛋白时，它们会出现认知功能的障碍。特别是在海马体CA1区域的PyrN神经元中特异性地缺失Nr4a1蛋白，不仅会导致认知缺陷，还会影响到认知和兴奋性突触的功能。
过表达Nr4a1蛋白，可改善衰老小鼠的认知能力
尤为重要的是，当在CA1区域的PyrN神经元中过表达Nr4a1蛋白时，能够显著提升老年小鼠的学习和记忆能力，同时伴随的是突触传递和可塑性功能的恢复。
此外，研究还揭示了Nr4a1调控认知衰退的分子机制。Nr4a1蛋白入核后，能够与TrkB的编码基因Ntrk2的启动子结合，促进TrkB的形成。TrkB信号在突触可塑性和记忆功能中起着关键作用，尤其是BDNF/TrkB/CREB信号通路。
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这项研究的发现为理解年龄相关认知变化的分子基础提供了新的见解，并为开发治疗衰老相关认知障碍的新策略提供了潜在的分子靶点。
Nr4a1的发现可能有助于开发新的治疗手段，以减缓或逆转认知衰退，改善老年人的生活质量。
参考
Chen J, Zhang Z, Liu Y, et al. Progressive reduction of nuclear receptor Nr4a1 mediates age-dependent cognitive decline. Alzheimers Dement. 2024. doi:10.1002/alz.13819