《细胞》子刊：新研究揭示“垃圾蛋白”积累与渐冻症的联系

肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）是一种致命的退行性疾病，也被称为渐冻症。其特征是运动神经元逐渐死亡，导致肌肉控制丧失。尽管ALS的病因尚未完全明了，但研究人员一直在探索可能的致病机制。

近日，西班牙国家癌症研究中心(CNIO)的研究人员在《分子细胞》杂志上发表的研究提出了一个新的假设，认为肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）的起源可能与运动神经元中“垃圾蛋白”的积累有关。这些无功能的蛋白质积累导致细胞清除系统崩溃，引起毒性。此外，研究还发现“核仁应激”是导致哺乳动物衰老的一个新因素。

大多数遗传性肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者携带一种名为C9ORF72的基因突变。这种突变会引发产生富含精氨酸的有毒蛋白质或多肽。在之前的研究中，Fernandez Capetillo团队已经开始探究这些肽的毒性机制。他们发现，这些毒素会像焦油一样粘附在DNA和RNA上，干扰细胞内所有使用这些核酸的反应。

在这项新研究中，CNIO的Óscar Fernández-Capetillo领导的研究小组提出了遗传性ALS可能的原因之一：运动神经元中无功能核糖体蛋白的积累。这些蛋白质通常参与形成核糖体，后者是负责蛋白质生产的分子工厂。在ALS患者中，这些无功能蛋白质的过量积累可能导致细胞清除系统崩溃，引发毒性。

研究指出，由于无法完成组装过程，细胞内累积了过量的未形成核糖体的孤儿核糖体蛋白。Fernandez Capetillo解释说：“这些蛋白质最终会破坏细胞的清理系统，导致运动神经元的死亡。”

研究人员还探索了衰老研究的新方向，提出了核仁应激作为衰老过程中一个被忽视的致病因素。核仁应激是细胞器对细胞损伤作出反应的机制，这种应激可以改变蛋白质的产生，并可能与衰老有关。

此外，研究还发现，通过减少核糖体的产生，可以降低毒性并延长动物的预期寿命。这表明，减少核糖体产生可能是一种潜在的治疗策略，尽管这还需要进一步的研究来验证。

这项研究为ALS和衰老研究领域带来了新的希望。

通过深入理解“垃圾蛋白”的积累和核仁应激在疾病中的作用，科学家们可能能够开发出新的治疗方法，以减缓衰老过程并治疗ALS等退行性疾病。

Sirozh, O., Saez-Mas, A., Jung, B., Sanchez-Burgos, L., Zarzuela, E., Rodrigo-Perez, S., ... & Fernandez-Capetillo, O. (2024). Nucleolar stress caused by arginine-rich peptides triggers a ribosomopathy and accelerates aging in mice. Molecular Cell, 84(8), 1527-1540.