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新冠病毒感染导致的炎症反应和细胞因子风暴是导致重症和死亡的主要原因。然而，为何新冠病毒能在肺部引发如此强烈的炎症反应，一直是未解之谜。
美国南加州大学的科学家团队在《自然·细胞生物学》上发表的研究揭示了新冠病毒（SARS-CoV-2）如何通过“顿挫感染”免疫细胞，激活炎症反应，从而引发炎症因子风暴。这项研究阐明了新冠病毒感染晚期阶段的分子机制，为治疗重症新冠患者提供了新的理论依据。
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在该项研究中，南加州大学的华人科学家团队发现，新冠病毒与其他RNA病毒不同，它能引起更强的炎症反应。这种炎症因子风暴并非源自病毒对肺上皮细胞的早期快速复制感染，而是来自于晚期病毒对大量浸润到肺部的免疫细胞的“顿挫感染”。
研究还揭示了新冠病毒感染免疫细胞并诱发炎症因子风暴的机制。免疫细胞表面的Toll样受体1（TLR1）能识别新冠病毒的结构蛋白E和M，导致病毒被免疫细胞内吞，发生“顿挫感染”。这种感染模式下，病毒无法复制，但选择性地表达出促进炎症反应的蛋白NSP14，而不表达抑制炎症反应的蛋白ORF6，导致免疫细胞的炎症反应被NSP14进一步放大。
新冠病毒感染过程
具体来说，新冠病毒的感染步骤是：
在新冠病毒感染的初期，病毒主要通过ACE2受体侵入肺部上皮细胞。此时，病毒在这些细胞内迅速增殖，并释放出大量病毒颗粒，进一步感染周围的上皮细胞。尽管肺上皮细胞表达了少量的TLR1受体并可能被病毒激活，但由于TLR1在上皮细胞中的表达水平远低于免疫细胞，因此引发的炎症信号相对较弱。
此外，由于新冠病毒能够在上皮细胞内大量产生具有炎症抑制作用的蛋白ORF6，炎症反应可能会被进一步抑制。因此，在感染的早期阶段，病毒的复制占主导地位，而炎症反应较弱，这通常对应于无症状感染期。
随后，在感染的后期，病毒载量达到高峰并开始下降，此时大量免疫细胞被招募到肺部。免疫细胞通过其表面高度表达的TLR1受体识别并结合病毒的结构蛋白，如E蛋白和M蛋白，从而触发强烈的炎症反应。同时，与TLR1结合的病毒可能通过内吞作用进入免疫细胞内部。这种非典型的感染模式导致病毒无法形成复制转录复合物（RTC）来转录亚基因组RNA。
由于缺乏亚基因组RNA，病毒的结构蛋白和包括ORF6在内的附属蛋白无法表达，但NSP14蛋白却能够直接从基因组RNA翻译出来。在没有ORF6的情况下，仅有NSP14的表达可能会加剧炎症反应，导致免疫细胞释放大量炎症因子，进而引起炎症因子风暴。
此外，科学家们还研究了冠状病毒科中的其他人类冠状病毒。他们发现，SARS-CoV-1通过与SARS-CoV-2相同的分子机制引发大量炎症反应。实际上，SARS-CoV-1的E蛋白在诱导免疫细胞炎症方面的能力甚至超过了SARS-CoV-2的E蛋白，这解释了为何SARS-CoV-1在20年前的爆发中致死率如此之高。相比之下，其他较为温和的人类冠状病毒，如OC43、NL63和229E，它们的E蛋白与TLR1的结合能力较弱，这也解释了为何这些病毒引起的症状通常较为轻微。
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这项研究首次在细胞分子水平上完整地揭示了新冠病毒从早期进入人体复制，到晚期引发剧烈炎症反应的分子机制。研究结果表明，TLR1的小分子抑制剂有望成为救治重症新冠感染者的新选择。
这项研究为理解新冠病毒如何引发炎症风暴提供了新的视角，特别是在感染晚期对免疫细胞的影响。了解这一机制对于开发针对重症新冠患者的治疗策略至关重要。
参考
Duan T, Xing C, Chu J, et al. ACE2-dependent and -independent SARS-CoV-2 entries dictate viral replication and inflammatory response during infection. Nat Cell Biol. 2024. doi:10.1038/s41556-024-01388-w