指南共识丨我国《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》要点解读

随着规范的计划免疫和母婴阻断等措施的普及，我国儿童新发HBV感染率已显著下降。但由于我国乙肝患者基数大以及地区发展不平衡等原因，新发和存量的HBV感染儿童数量仍较多。

为进一步解决儿童乙肝防治难题，明确规范的诊治方案，并为疾病防治提供参考和依据，近日，由国家感染性疾病临床医学研究中心、中华医学会感染病学分会、中华医学会肝病学分会、中国肝炎防治基金会、中华医学会儿科学分会感染学组和解放军总医院第五医学中心共同举办的第一届全国儿童病毒性肝炎临床诊治学术会议暨儿童慢性乙型肝炎防治专家共识发布会在京召开。会上，我国《儿童慢性乙型肝炎防治专家共识》（下文简称“共识”）正式发布，该共识由国家感染性疾病临床医学研究中心主任、解放军总医院第五医学中心王福生院士牵头，组织感染病、肝病、儿科学、统计学、药物学、伦理学和法学等多学科专家共同制定。会上专家针对共识要点进行了重点推介。本刊特整理成文，以飨读者。

推荐意见1：对于HBV DNA定量≥2×105 IU/mL或HBeAg阳性（无条件检测HBV DNA定量的情况下）的孕妇，建议于妊娠24～28周开始抗病毒治疗，推荐使用TDF；对于不适用TDF者，可考虑TAF。

推荐意见2：HBsAg阳性母亲的新生儿，应在出生后12 h内尽早完成首剂乙型肝炎疫苗的接种，并注射100 IU HBIG，在1月龄和6月龄时各接种1剂乙型肝炎疫苗。

如果母婴阻断的第一步未能成功，还需依赖新生儿出生后的阻断措施。结合新生儿乙肝疫苗的接种和乙肝免疫球蛋白（HBIG）的注射，能够进一步降低HBV母婴传播的风险。无论HBsAg阴性还是阳性，甚至对于早产或低体重儿，都应重视疫苗接种的种类、剂量、时间以及接种后的应答检测。应注意相关特殊情况，如危重症新生儿、接受化疗或免疫抑制剂治疗的儿童、造血干细胞移植后、实体器官移植的儿童以及HIV感染的母亲所生的新生儿，以及少数情况下的疫苗延迟接种等。

对于HBsAg（+）母亲分娩的婴儿，有乙型肝炎家族史或与乙型肝炎患者密切接触高暴露风险的婴儿，鼓励在3月龄左右(接种第2剂疫苗1～2个月后)进行HBsAg和/或HBeAg检测，如任何一项阳性，再检测HBV DNA,这样可以促进儿童HBV感染早发现、早诊断及早治疗。期待未来积累更多循证医学证据，以形成更为完善的推荐意见。

推荐意见3：HBsAg阳性和/或HBV DNA阳性，表明已经发生HBV感染；对于ALT正常（≤ULN）的慢性HBV感染儿童，可考虑肝组织病理学评估（尤其年龄>7岁）。

HBsAg阳性和/或乙肝病毒DNA阳性是儿童HBV感染的确切标志。对于CHB，评估肝脏损伤并非仅依赖于病毒学指标，更需综合考量肝脏的生化指标。其中，转氨酶（ALT）具有极高的敏感性。在慢性HBV感染的儿童中，ALT正常并不等同于肝脏无损伤。多项研究已表明，相当一部分ALT正常的儿童实际上已经存在活动性肝损伤（图1）。

近年来，国内外均对转氨酶水平进行了深入研究，普遍认为16岁以下儿童的ALT水平应控制在30 U/L以下。2021年国家卫健委发布的《儿童临床常用生化检验项目参考区间》明确指出，2~13岁儿童ALT的参考范围应为7~30 U/L。目前，许多医疗机构已采纳这一新标准作为临床实践的参考。尽管此次并未形成明确的推荐意见，但在实际工作中，普遍建议2~13岁儿童的ALT水平控制在30 U/L以下。

推荐意见4：对于HBeAg阳性和HBeAg阴性的CHB儿童，无论年龄大小，均应抗病毒治疗。

治疗CHB儿童的目标不仅是抑制病毒的复制或实现HBeAg的血清学转化，更重要的是追求临床治愈，即实现HBsAg的清除。根据国内的多项大型临床研究结果，HBeAg阳性的CHB儿童HBsAg清除率接近50%（表1），而在特定年龄段如1~3岁的儿童中，清除率甚至更高（图2）。对于HBeAg阴性的儿童，随着年龄的减小，清除率也呈现上升趋势（图3）。这些数据表明，儿童期的CHB治疗具有较高的治愈潜力。因此，我们推荐对于HBeAg阳性和HBeAg阴性的CHB儿童，无论年龄大小，只要超过1岁，都应积极进行抗病毒治疗，以尽早控制病情，提高治愈的可能性。

推荐意见5：对于HBeAg阳性的慢性HBV感染儿童，若年龄为1～7岁，在与监护人充分沟通且获取知情同意的前提下，应考虑积极抗病毒治疗；对于7岁以上的儿童，在与监护人充分沟通且同意的情况下，建议进行肝组织检查，如肝组织炎症坏死分级G≥1或纤维化分期S≥1，应积极抗病毒治疗。

我国2022版《慢性乙型肝炎防治指南》指南对于CHB免疫耐受期的定义为：HBsAg水平＞1×104 IU/mL，HBeAg阳性，HBV DNA＞2×107 IU/mL，ALT水平持续正常，肝脏病理学检查显示无明显炎症坏死和肝纤维化，并建议≥30岁的血清HBV DNA阳性者均应接受抗病毒治疗。

然而，儿童免疫耐受期有所不同，HBsAg通常＞2.5×104 IU/mL，HBV DNA＞2×107 IU/mL，HBeAg（+++），ALT持续正常。关于儿童免疫耐受期的抗病毒治疗，目前缺乏足够的证据来确定HBsAg和HBV DNA水平的截断值。既往研究表明，免疫耐受期的儿童在接受治疗后也能达到约20%的HBsAg清除率（图4）。年龄是影响HBsAg清除的一个重要因素。然而，考虑到治疗疗程和疗效，我们必须充分评估药物的不良反应和患者的依从性。因此，在决定治疗前，与监护人的充分沟通和取得其同意至关重要。

推荐意见6：关于抗病毒治疗药物选择，1岁及以上儿童可考虑选用普通IFN-α治疗，2岁及以上儿童可选用ETV或TDF治疗，3岁及以上儿童可选用Peg-IFN-α，12岁以上儿童可选用TAF治疗（1岁以下婴儿治疗药物选择见推荐意见11）。

推荐意见7：对于1～7岁的HBeAg阳性或HBeAg阴性CHB儿童，在获得监护人知情同意基础上，可采用IFN-α/Peg-IFN-α或NAs单药治疗，治疗过程中根据儿童应答情况考虑是否联合治疗；对于7岁以上的HBeAg阳性或HBeAg阴性CHB儿童，充分考虑利弊后，可起始IFN-α/Peg-IFN-α联合NAs治疗。

在CHB儿童的治疗过程中，抗病毒药物的选择至关重要。主要的抗病毒药物分为IFN-α/Peg-IFN-α与NAs。这两类药物各有其独特的优势与局限性。尽管目前已有关于6~12岁儿童使用TAF治疗的临床证据，但鉴于安全性和有效性的综合考虑，目前尚未形成明确的推荐意见。

此外，尽管单药治疗在CHB儿童中取得了一定疗效，但联合治疗作为一种优化治疗策略，可能更为有利。特别是IFN-α/Peg-IFN-α与NAs的联合使用，可能有助于加速机体免疫应答的重建，从而提高治疗效果。

在制定联合治疗方案时，需综合考虑宿主因素、乙肝病毒因素及药物因素，并选择适当的联合方式。规范治疗是基础，但个体化治疗更为关键。既往的临床研究已证明，联合治疗在HBeAg血清学转换方面相较于单药治疗具有优势。尽管在HBsAg清除方面，由于既往临床数据受到年龄和病例数等因素的限制，清除率尚未得到更充分的支持，但随着后续临床证据的积累，联合治疗有望展现出比单药治疗更为优越的效果。

推荐意见8：儿童接受IFN-α/Peg-IFN-α治疗疗程一般建议为48周，延长疗程可进一步提高疗效，但需充分评估延长疗程的利弊，连续治疗总疗程不应超过96周。在IFN-α/Peg-IFN-α治疗期间应密切观察其对儿童生长的影响。

延长治疗也是优化治疗的一个方面，既往研究表明，延长治疗有助于提高HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率（图5）。

虽然延长疗程有助于进一步提高治疗效果，但在决策时，需全面权衡延长疗程的潜在获益与风险，确保儿童的整体健康状况得到最佳保障。

特别需要注意的是，在干扰素治疗期间，应密切关注儿童生长发育的变化，特别是在8~12岁这一生长发育高峰阶段，更应加倍留意，确保治疗不影响儿童的正常成长。

推荐意见9：NAs停药标准，对于HBeAg阳性CHB儿童，HBV DNA转阴、HBeAg血清学转换后，若达到HBsAg<100 IU/mL时停药可降低停药后复发风险；对于HBeAg阴性CHB儿童，NAs治疗持续至HBsAg转阴伴或不伴抗-HBs出现，随后继续巩固治疗至少6个月后可考虑停药。

在儿童患者中，NAs的停药标准尚缺乏充足的证据，因此目前主要参考成年人的标准。这一停药策略有助于降低停药后的复发风险。对于HBeAg阴性的儿童，建议巩固治疗直至实现HBsAg转阴，或伴或不伴表面抗体的出现。在此情况下，应再巩固治疗6个月后停药。

推荐意见10：IFN-α/Peg-IFN-α停药标准，HBeAg阳性CHB儿童治疗持续至HBsAg转阴伴或不伴抗-HBs出现后，巩固治疗12～24周可停药；未实现HBsAg转阴者，治疗持续至HBeAg血清学转换后，巩固治疗12～24周可考虑停药，总疗程通常不超过96周。

推荐意见11：1岁以下确诊的HBV感染者，若ALT持续＞ULN且除外其他原因，建议抗病毒治疗；若ALT正常，在取得监护人知情同意后考虑抗病毒治疗。药物选用LAM（4 mg/kg/d），满1岁仍未实现临床治愈，可加用IFN-α。

推荐意见12：如NAs单药治疗48周及以上抗病毒治疗应答不佳或出现低病毒血症的儿童，可选择序贯联合IFN-α/Peg-IFN-α治疗或考虑换用/加用其他符合年龄的NAs治疗。

推荐意见13：对出现肝硬化、肝脏功能急剧恶化和肝衰竭等的儿童需尽快抗病毒治疗。代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者，可以选择符合年龄的ETV、TDF的口服抗病毒药物治疗，在密切监测下可以加用IFN-α和Peg-IFN-α抗病毒治疗；失代偿期肝硬化首选符合年龄的ETV、TDF口服，禁用IFN-α和Peg-IFN-α抗病毒治疗。对于肝硬化及肝功能急剧恶化或失代偿期的儿童，应尽快启动抗病毒治疗以控制病情进展。

研究显示，对于代偿期肝硬化患儿，经评估后可谨慎选择联合干扰素治疗，这不仅有助于抑制病毒复制，还可能实现HBsAg清除及肝硬化逆转（图6）。

推荐意见14：根据共感染的类型，建议参照慢性丙肝和艾滋病诊疗指南分别进行抗病毒治疗。

推荐意见15：确诊的急性乙型肝炎儿童在发病过程中，可根据年龄选用合适的药物进行抗病毒治疗，促进患儿临床治愈、减少慢性化风险；在HBV DNA转阴、HBeAg血清学转换且HBsAg血清学转换后1个月可考虑停止抗病毒治疗。

推荐意见16：对于因器官移植或其他原因接受免疫抑制治疗或细胞毒性化疗的HBV感染儿童应予以预防性NAs口服抗病毒治疗，以防HBV再激活。

推荐意见17：对于HBV相关肾小球肾炎儿童首选符合年龄且肾脏安全性良好的NAs治疗，也可酌情采用IFN-α/Peg-IFN-α抗病毒治疗。

推荐意见18：HBV相关HCC儿童，若HBsAg阳性，建议根据儿童年龄、耐受性综合考虑选用NAs进行抗病毒治疗，可酌情采用IFN-α治疗。

首先，对高暴露风险的婴幼儿，进一步完善和优化HBV感染的早筛早诊、规范治疗的管理策略，降低疾病进展风险。其次，亟待开展多中心队列研究，阐明儿童HBV感染自然史和临床分期特点，为儿童CHB的诊治提供更高质量的循证医学证据。另外，仍需优化和完善12岁以下儿童HBV感染抗病毒治疗方案，明确其长期安全性和有效性。探索现有抗病毒药物用于2岁以下HBV感染婴幼儿治疗的安全性和疗效评估。