《科学》杂志：TRIM11蛋白作为治疗阿尔茨海默病的新靶点

阿尔茨海默病（AD）是一种以tau蛋白异常聚集为特征的神经退行性疾病。tau蛋白的异常聚集与疾病进展密切相关，使其成为AD治疗的关键靶点。蛋白质质量控制（PQC）系统在去除缺陷或多余蛋白质以及溶解蛋白质聚集体中发挥着重要作用。TRIM蛋白作为PQC的一部分，其在tau蛋白病发病机制中的作用尚未明确。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的杨小鲁教授团队在《Science》杂志上发表的研究揭示了TRIM11蛋白在阿尔茨海默病（AD）中的重要作用。研究发现，TRIM11蛋白能够促进tau蛋白的降解、防止其错误折叠，并增强其溶解度。在AD患者大脑中，TRIM11蛋白的表达显著下调，而通过腺相关病毒颅内递送TRIM11能够改善tau蛋白病动物模型的病理、神经炎症和认知障碍。

杨小鲁教授团队的研究发现，TRIM11蛋白在AD患者大脑中表达下调，且具有减少tau聚集的能力。TRIM11通过促进tau蛋白的SUMO化和蛋白酶体降解，防止tau蛋白的错误折叠和聚集，同时还能作为解聚酶溶解已存在的tau聚集物。这些作用机制表明TRIM11是一个重要的神经保护因子。

具体而言，科学家们发现TRIM11蛋白具有三种与tau蛋白相关的活性：

1. TRIM11能够促进突变型和野生型tau蛋白的降解。它通过与tau蛋白（特别是突变型或过度磷酸化的tau蛋白）结合，并促进其SUMO化，从而加速tau蛋白在蛋白酶体中的降解，这表明TRIM11在tau蛋白与蛋白酶体之间的降解过程中扮演了重要角色。

2. TRIM11还充当tau蛋白的分子伴侣，帮助防止tau蛋白的错误折叠和聚集。

3. 此外，TRIM11也是一种tau蛋白解聚酶，能够分解已经形成的tau蛋白聚集体。

研究者进一步在原代神经元中测试了TRIM11的功能。内源性TRIM11与tau蛋白共定位，而使用反义寡核苷酸（ASO）抑制TRIM11的表达会导致tau蛋白聚集加剧，同时损害神经元活力，以及减少突触前标记物突触素（SYP）和突触后密度蛋白（PSD95）的形成。相反，如果使用能够靶向中枢神经系统细胞的腺相关病毒AAV9转导TRIM11，则能够减轻tau蛋白的聚集，并且使SYP和PSD95的表达分别增加约70%和50%。这些结果表明TRIM11是一个重要的神经保护因子。

此外，研究还使用多种tau蛋白病小鼠模型，评估了TRIM11的治疗潜力。通过AAV9载体局部递送TRIM11至小鼠海马，能够抑制tau病理学和神经炎症，提高小鼠的认知和运动能力。这些结果表明，TRIM11的下调可能参与了tau蛋白病的发病机制，恢复TRIM11的表达可能是一种有效的治疗策略。

这项研究强调了TRIM11蛋白在阿尔茨海默病治疗中的潜力，为未来的药物开发和临床治疗提供了新的方向。

随着对TRIM11作用机制的进一步研究，我们有望开发出新的治疗手段，以更有效地对抗这一毁灭性的神经退行性疾病。

Zhang ZY, Harischandra DS, Wang R, Ghaisas S, Zhao JY, McMonagle TP, Zhu G, Lacuarta KD, Song J, Trojanowski JQ, Xu H, Lee VM, Yang X. TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer's disease. Science. 2023 Jul 28;381(6656):eadd6696.