作者：陈嵩 吕宁 赵明
单位：中山大学肿瘤防治中心
编者按
自免疫检查点抑制剂（ICI）应用于恶性肿瘤治疗以来，对其治疗肝癌的探索就从未停止。2017年和2018年，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗分别由美国食品药品管理局（FDA）加速审批并获批用于索拉非尼治疗进展后的肝癌二线治疗。然而，纳武利尤单抗对比索拉非尼一线治疗肝癌和帕博利珠单抗对比安慰剂二线治疗肝癌的两项III期临床试验（CheckMate-459、Keynote-240）均未达到主要研究终点，未能奠定ICI单药治疗肝癌的地位[1,2]。而针对亚洲患者人群进行的帕博利珠单抗对比安慰剂二线治疗肝癌的III期临床试验（Keynote-394）报道了阳性结果，帕博利珠单抗仍然有条件的被采用作为索拉非尼进展后二线药物[3]。此后，大量临床研究继续探索ICI在肝癌全程治疗中的应用价值，包括根治性切除前后的新辅助和辅助治疗，中期肝癌联合TACE的一线治疗以及晚期肝癌的一、二线治疗等。本刊特邀请中山大学肿瘤防治中心赵明教授就近年来免疫治疗在肝癌中的应用进行了综述。
根治性切除的新辅助和辅助治疗
肝癌根治性治疗的主要方案包括外科手术切除和局部消融治疗，然而，根治性治疗后肿瘤两年内早期复发率超过50%，主要原因为原发肿瘤的隐匿性微转移，术前影像学上无法观测。因而在术前进行新辅助治疗或者术后进行辅助治疗能够有效杀伤残留肿瘤病灶或细胞，有望实现真正意义上的“根治”。
2023年，IMbrave050临床研究结果公布，是第一个评估免疫联合方案用于肝癌根治术后辅助治疗的III期临床研究。对比于积极监测随访，术后使用贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗（“T＋A”方案）新辅助治疗可以显著延长患者的无复发生存期，疾病复发或死亡风险降低28%，且安全性良好，但该研究的OS数据尚不成熟，有待后续进一步报道[4]。随后，一项II期临床研究报道，对比积极随访监测，术后使用单药信迪利单抗辅助治疗，同样可有效降低患者复发率和提高患者整体生存[5]。以上结果表明肝癌接受根治性治疗后，使用以ICI为基础的辅助治疗方案可有效降低术后复发率，并进一步延长患者生存。
鉴于新辅助免疫治疗在其他癌种中取得的显著效果，人们也在不断探索其在肝癌中的应用。一项II期临床研究报道了27名可切除肝癌患者围手术期接受纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗治疗的效果，纳武利尤单抗单药组和联合用药组分别有23%和43%的患者出现3-4级不良事件，安全性总体可接受。两组中无患者因不良事件而推迟手术，但有7名患者因疾病进展或依从性差而未接受手术。在接受手术的患者中，单药组9名患者中有3名（33%）获得主要病理学缓解（MPR），联合用药组11名患者中有3名（27%）获得MPR[6]。此外，卡博替尼联合纳武利尤单抗和西米普利单抗用于肝癌新辅助治疗，同样能够有效提高病理学缓解[7,8]，但仍需要III期临床研究进一步证实ICI在肝癌术前新辅助治疗中的作用。
新辅助免疫治疗除了有效增强抗肿瘤CD8+T细胞活性，增强对微转移病灶或细胞的免疫监视作用，进而减少术后复发率，同时切除的肿瘤组织可进行后续的生物标志物分析也是一大优势。
中期肝癌的免疫联合TACE治疗
研究发现，肝动脉化疗栓塞（TACE）可诱导肿瘤发生坏死，然后释放抗原至血液循环中，改善全身细胞因子环境，包括调节I型辅助性T细胞和调节性T细胞（Treg）的循环水平，从而改善免疫微环境，增强免疫治疗疗效[9,10]。为进一步证实，Pinato等在2021年对外科切除术后肝癌病理标本进行免疫标志物检测，检测发现，在58例接受过术前TACE治疗标本中的CD4+/FOXP3+以及CD8+/PD-1+表达均明显低于未接受过术前治疗的标本，两种标志物都与改善术后RFS相关；此外，亚组分析中，对术前接受过TACE治疗仍残留肿瘤细胞的标本分析发现，TACE可增加肿瘤内的炎症反应，激活肿瘤抗原的表达，从而联合免疫治疗时可增加免疫治疗的疗效[11]。
2024年，EMERALD-1研究[12]结果公布，该研究分为三组，分别为单纯TACE治疗，TACE联合度伐利尤单抗治疗以及TACE联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗治疗中期肝癌。研究达到了主要研究终点，与单纯TACE治疗组相比，虽然TACE联合度伐利尤单抗的PFS未显著延长（10.0个月 vs. 8.2个月，HR=0.94，P=0.638），但TACE联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗的PFS显著延长（15.0个月 vs. 8.2个月，HR=0.77，P=0.032），证实了免疫联合TACE和靶向治疗三联模式的协同增效作用。目前，TACE联合免疫治疗中期肝癌的临床研究正在开展，这些研究仍处于临床试验阶段，尚无研究结果公布。其他探索免疫联合TACE和靶向治疗中期肝癌的临床研究仍在进行中，如LEAP 012，TALENTACE和EMERALD-3等，有待后续进一步验证三联治疗的有效性和安全性。
晚期肝癌的一、二线治疗
一线治疗
十余年来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是晚期肝癌的一线标准治疗方案，包括索拉非尼和仑伐替尼。2019年，IMbrave150研究的成功，奠定了ICI联合抗血管生成药物治疗晚期肝癌的一线地位，相对于索拉非尼，“T+A”方案在肿瘤反应率和生存预后方面显著提升[13]。随后，研究报道信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物（“双达”方案）同样取得了优于索拉非尼的临床疗效，进一步证实了ICI联合抗血管生成药治疗晚期肝癌的临床疗效[14]。
LEAP 002研究是第一个TKI联合ICI一线治疗晚期肝癌的III期临床研究，结果却以失败告终[15]，让人们重新审视TKI联合ICI治疗晚期肝癌的临床疗效。然而，近期的CARES-310研究（“双艾”方案）得到了阳性结果，对比索拉非尼，“双艾”方案显著提升了患者OS（22.1个月 vs. 15.2个月，HR=0.62，P<0.0001）和PFS（5.6个月 vs. 3.7个月，HR=0.52，P<0.0001）[16]，从而奠定了TKI联合ICI在晚期肝癌治疗中的一线地位。
HIMALAYA研究则奠定了双免治疗方案在晚期肝癌治疗中的一线地位，研究比较了3种不同治疗方案：度伐利尤单抗单药、度伐利尤单抗联合替西木单抗以及索拉非尼，结果显示，度伐利尤单抗联合替西木单抗组中位OS为16.4个月，索拉非尼组为13.8个月（HR=0.78，P=0.0035），度伐利尤单抗单药组为16.6个月，度伐利尤单抗单药治疗中位OS不劣于索拉非尼（HR=0.86，非劣效性界值1.08）[17]。
此外，RATIONALE-301研究结果发现，替雷利珠单抗与索拉非尼相比，达到了预设的主要研究终点，即OS为非劣效性。替雷利珠单抗组的中位OS为15.9个月，而索拉非尼组的中位OS为14.1个月（HR=0.85），死亡风险降低了15%，mOS延长了1.8个月，具有生存获益的趋势。从研究的生存曲线图也可以看出，随着治疗时间的延长，替雷利珠单抗组与索拉非尼组的OS曲线逐渐分离，差异逐渐显著，生存获益趋势增加，免疫治疗的拖尾效应得以体现，证实了ICI单药在晚期肝癌治疗中的有效性[18]。
二线治疗
KEYNOTE-240研究共纳入413名经索拉非尼治疗的晚期肝癌患者，按2:1的比例分配接受帕博利珠单抗和安慰剂，帕博利珠单抗组中位OS为13.9个月，优于安慰剂组的10.6个月，但差异无统计学意义（HR=0.78，P=0.024）[2]。Keynote-394研究设计与Keynote-240类似，但研究纳入的人群主要为亚洲患者，在这种情况下，帕博利珠单抗相比于安慰剂显著改善了患者OS[3]。CheckMate 040研究评估了CTLA-4单抗联合PD-1单抗用于索拉非尼后二线治疗的疗效，148名患者接受了3种不同剂量的纳武利尤单抗了联合伊匹木单抗联合给药方案，中位随访30.7个月时，最佳ORR为32%，中位缓解持续时间未达到，基于该结果，FDA于2020年3月加速批准该方案用于晚期肝癌二线治疗[19]。
参考文献：
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3.Qin S, Chen Z, Fang W, et al. Pembrolizumab Versus Placebo as Second-Line Therapy in Patients From Asia With Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial. J Clin Oncol. 2023;41(7):1434-1443.
4.Qin S, Chen M, Cheng AL, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in patients with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (IMbrave050): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10415):1835-1847.
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6.Pinato DJ, Cortellini A, Sukumaran A, et al. PRIME-HCC: phase Ib study of neoadjuvant ipilimumab and nivolumab prior to liver resection for hepatocellular carcinoma. BMC Cancer. 2021;21(1):301.
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11.Pinato DJ, Murray SM, Forner A, et al. Trans-arterial chemoembolization as a loco-regional inducer of immunogenic cell death in hepatocellular carcinoma: implications for immunotherapy. J Immunother Cancer. 2021;9(9).
12.Riccardo Lencioni,et al. EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization.. 2024 ASCO GI, Abs LBA432.
13.Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905.
14.Ren Z, Xu J, Bai Y, et al. Sintilimab plus a bevacizumab biosimilar (IBI305) versus sorafenib in unresectable hepatocellular carcinoma (ORIENT-32): a randomised, open-label, phase 2-3 study. Lancet Oncol. 2021;22(7):977-990.
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16.Qin S, Chan SL, Gu S, et al. Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. Lancet. 2023;402(10408):1133-1146.
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19.Yau T, Kang YK, Kim TY, et al. Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Previously Treated With Sorafenib: The CheckMate 040 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(11):e204564.