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癌症恶病质是晚期癌症患者常见的严重并发症，表现为体重下降、肌肉无力和全身器官衰竭，对患者生存质量构成重大威胁。尽管恶病质对癌症患者的影响深远，但其发病机制尚不明确，有效治疗手段有限。
近日，北京大学肖瑞平及胡新立团队在《Nature Metabolism》上发表的研究揭示了乳酸在癌症恶病质中的作用，指出乳酸可能是癌症恶病质的驱动因素，并通过GPR81信号通路发挥作用，为癌症恶病质的治疗提供了新的靶点。
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肖瑞平团队的最新研究发现，乳酸水平的升高与癌症恶病质的发展密切相关。研究者在小鼠模型中模拟恶病质，并通过对血清样本进行非靶向代谢组学分析，观察到血清乳酸水平显著增加。进一步的实验表明，乳酸不仅是癌症恶病质的代谢副产物，而且是推动恶病质发展的关键介质。
研究还发现，乳酸通过激活GPR81来诱导癌症恶病质。GPR81是脂肪细胞中乳酸的主要传感器，通过特异性siRNA或GPR81敲除小鼠，可以阻断乳酸诱导的UCP1上调，并改善癌症恶病质的表现。此外，GPR81的耗竭减轻了肿瘤诱导的骨骼肌萎缩和无力，减少了脂肪组织的炎症反应。
具体来说，研究揭示了GPR81在脂肪组织中的高表达，并发现在肿瘤患者中，脂肪组织乳酸水平的升高与脂肪组织质量的减少相关联。通过创建脂肪组织特异性GPR81基因敲除小鼠模型，研究团队证实了GPR81在脂肪组织中的作用。实验结果显示，尽管肿瘤引起的乳酸水平升高与脂肪组织中GPR81的表达水平没有直接联系，但脂肪组织中GPR81的缺失能够缓解肿瘤引起的体重下降以及脂肪组织和骨骼肌的重构。因此，该研究得出结论，脂肪组织中的GPR81对于癌症恶病质（cachexia）的发展具有重要作用。
该研究进一步阐明了乳酸/GPR81信号通路在脂肪组织棕化过程中的作用，揭示了乳酸通过GPR81-Gi-Gβγ-RhoA/ROCK1-p38级联反应诱导WAT褐变，从而促进肌肉营养不良和全身高分解代谢。这些发现为癌症恶病质的治疗提供了新的策略，靶向GPR81及其关键信号成分有望对抗癌症恶病质代谢损伤，改善患者的生活质量和寿命。
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肖瑞平团队的这项研究为癌症恶病质的理解和治疗提供了新的视角和潜在靶点。
通过深入研究乳酸在癌症恶病质中的作用，科学家们希望能够开发出新的治疗方法，以减轻患者的症状，提高他们的生存质量。
参考
Liu X, Li S, Cui Q, Guo B, Ding W, Liu J, Quan L, Li X, Xie P, Jin L, Sheng Y, Chen W, Wang K, Zeng F, Qiu Y, Liu C, Zhang Y, Lv F, Hu X, Xiao RP. Activation of GPR81 by lactate drives tumour-induced cachexia. Nat Metab. 2024 Apr;6(4):708-723.