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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）是一种全球性的慢性肝病，与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和代谢紊乱紧密相关。目前，MAFLD的治疗选择有限，因此寻找新的有效治疗方法具有重要意义。
在《European Journal of Pharmacology》上发表的一项研究中，科学家们发现Lusianthridin，一种从石斛属植物中提取的天然植物化合物，能够通过激活法尼醇X受体（FXR）信号通路，减轻由高脂肪饮食（HFD）诱导的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MAFLD）。
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Lusianthridin在体外实验中显示出通过激活FXR抑制Srebp1c的表达，Srebp1c是脂质代谢的关键调节因子。在HFD诱导的MAFLD动物模型中，Lusianthridin显著降低了血清和肝脏中的甘油三酯水平，改善了肝脏脂肪变性，并减轻了肝脏炎症。此外，Lusianthridin还通过激活FXR信号通路抑制了油酸处理的L02细胞的脂质合成。
具体机制
此外，研究人员在体外和体内对法尼酯X受体（FXR）进行了沉默和敲除实验。研究结果表明，Lusianthridin能够改善由高脂饮食（HFD）诱导的非酒精性脂肪肝病（MAFLD）及其相关的胰岛素抵抗。在分子机制上，Lusianthridin通过激活核受体FXR，抑制Srebp1c及其下游的脂肪生成基因，减少了由高脂饲料引起的肝脏脂肪变性。
由于天然产物在体内通常具有多个作用靶点，在调节葡萄糖和脂质代谢方面可能存在其他潜在靶点。实际上，研究人员还观察到，在胰岛素诱导的胰岛素抵抗HepG2细胞中，Lusianthridin能够刺激葡萄糖摄取，并且这种效应在siFxr转染后依然存在。此外，通过质谱分析，Lien的团队发现AMPK（AMP激活蛋白激酶）是FXR的协同调节因子，并在靶细胞的细胞质中观察到FXR与AMPK之间的相互作用。还有一些研究小组报告称，FXR的激活或过表达可能会激活AMPK及其下游途径，以保护肝细胞。
总之，Lusianthridin能够使HFD诱导的胰岛素抵抗正常化，表明它对改善胰岛素敏感性具有积极作用。在FXR敲除小鼠中，Lusianthridin对HFD诱导的MAFLD的治疗作用几乎被消除，这进一步证实了Lusianthridin的保护作用依赖于FXR。
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这项研究揭示了Lusianthridin在治疗与高脂饮食相关的脂肪肝疾病中的潜力，强调了FXR信号通路在调控脂质代谢和改善胰岛素抵抗中的重要性。
随着对FXR作用机制的进一步研究，Lusianthridin或类似化合物可能成为治疗MAFLD的新选择。
参考
Tang X, Liao Q, Li Q, Jiang L, Li W, Xu J, Xiong A, Wang R, Zhao J, Wang Z, Ding L, Yang L. Lusianthridin ameliorates high fat diet-induced metabolic dysfunction-associated fatty liver disease via activation of FXR signaling pathway. Eur J Pharmacol. 2024 Feb 15;965:176196.