《自然》杂志新发现：糖皮质激素通过代谢重编程发挥抗炎作用

糖皮质激素（GCs）是一类具有强大抗炎和免疫抑制作用的药物，广泛用于治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病和哮喘等免疫介导的炎症性疾病。然而，其副作用严重，如增加感染风险、导致胰岛素抵抗或骨质疏松症等，限制了长期使用。此外，糖皮质激素抗炎作用的分子机制尚不完全清楚。

近日，《自然》杂志上发表的一项突破性研究揭示了糖皮质激素的抗炎特性，这一发现对于设计新型抗炎药物具有重大意义。

研究人员发现，糖皮质激素的抗炎作用涉及对巨噬细胞线粒体代谢的重编程，导致抗炎代谢产物衣康酸的持续产生，进而抑制炎症反应。糖皮质激素受体与丙酮酸脱氢酶复合物的某些部分相互作用，增加其活性，使得原本具有促炎作用的巨噬细胞中的三羧酸（TCA）循环加速流动。

主要的实验结果有：

1. 糖皮质激素促进巨噬细胞的TCA循环：研究发现，糖皮质激素并未全面抑制炎症基因的表达，而是对脂多糖（LPS）诱导的mRNA转录产生了不同的影响。

2. 糖皮质激素促进非基因组重编程：GC诱导的线粒体膜电位和线粒体呼吸的挽救并不需要GR的核定位序列（NLS），表明GC诱导的代谢重构依赖于非基因组事件。

3. GC活性需要TCA循环的完整性：糖皮质激素诱导的代谢重编程与糖皮质激素在LPS激活的巨噬细胞中的抗炎作用有关。

4. 衣康酸介导糖皮质激素的作用：衣康酸作为一种有效的抗炎分子，干扰促炎基因的转录，其产生对于体内GC诱导的抗炎作用至关重要。

具体来说，糖皮质激素并没有全面抑制炎症基因的表达，而是对脂多糖（LPS）诱导的mRNA转录产生了多样化和随时间变化的影响。糖皮质激素抑制了多个促炎基因的表达，包括Il1b（编码白细胞介素-1β）和Nos2（编码诱导型一氧化氮合酶），而其他几组LPS反应基因的表达则未受糖皮质激素影响，甚至有所上升。

通过计算机模拟预测受影响的转录因子，研究表明糖皮质激素处理（直接或间接）调节了LPS诱导的多种转录因子的活性，这些转录因子包括NF-κB、AP-1和STAT家族的不同成员以及HIF-1α。糖皮质激素只部分阻断了LPS的初始转录反应，但几乎完全干扰了转录因子的持续活性。此外，通路富集分析显示，糖皮质激素不仅调节炎症途径，还调节LPS在巨噬细胞中激活的代谢途径，包括线粒体氧化磷酸化、丙酮酸代谢和三羧酸（TCA）循环的活性。

这项研究提供了对糖皮质激素抗炎特性的重要见解，并为开发新的抗炎药物提供了新的方向。

研究结果表明，通过调节线粒体代谢，糖皮质激素能够促进衣康酸的产生，从而发挥抗炎作用。

Auger, JP., Zimmermann, M., Faas, M. et al. Metabolic rewiring promotes anti-inflammatory effects of glucocorticoids. Nature 629, 184–192 (2024).