01
CAR-T细胞，全称为嵌合抗原受体T细胞，是一种经过基因改造的免疫细胞，能够特异性识别并攻击癌细胞。尽管CAR-T细胞疗法在某些患者中取得了长期缓解，但复发仍是一个普遍问题，超过50%的患者最终会复发。
CAR-T细胞疗法，作为免疫细胞治疗的前沿技术，已在某些血液癌症治疗中展现出显著效果。然而，CAR-T细胞的持久性问题一直是限制其疗效的主要障碍。近期，澳大利亚彼得·麦克卡勒姆癌症中心和宾夕法尼亚大学及斯坦福大学的研究人员在《自然》杂志上发表的两项研究，为解决这一难题提供了新的思路。
02
研究人员发现，FOXO1蛋白是调节CAR-T细胞持久性的关键因素。通过让CAR-T细胞过表达FOXO1蛋白，可以赋予CAR-T细胞类似干细胞的特征，从而增强其持久性和抗肿瘤能力。
Darcy团队在培养CAR-T细胞时加入IL-15，发现这可以增强CAR-T细胞的持久性。进一步的研究发现，IL-15处理的CAR-T细胞表现出记忆T细胞的表型，并在乳腺癌小鼠模型中显示出更强的持久性。通过多组学数据分析，研究人员发现FOXO1基因特征显著富集。
FOXO1是CAR-T细胞抗癌的关键
Mackall和Weber团队则通过瞬时抑制CAR信号，让CAR-T细胞休息，促进了记忆样表型的形成，并增加了记忆转录因子TCF1和FOXO1的染色质可及性。他们的实验结果表明，FOXO1过表达可以显著提升CAR-T细胞的记忆相关标志物和转录因子表达。
03
这两项研究不仅揭示了FOXO1蛋白在CAR-T细胞持久性中的重要作用，而且为改进CAR-T细胞疗法提供了新的策略。通过过表达FOXO1，CAR-T细胞的“干性”和持久性得到了显著提升，这对于提高CAR-T细胞疗法的长期疗效具有重要意义。
Darcy团队正在与临床专家合作，预计在未来两年内开展FOXO1过表达CAR-T细胞的临床测试。这一研究成果有望帮助CAR-T细胞疗法在治疗实体瘤方面取得新的突破。
参考
[1].Chan, J.D., Scheffler, C.M., Munoz, I. et al. FOXO1 enhances CAR T cell stemness, metabolic fitness and efficacy. Nature. 2024. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07242-1
[2].Doan, A.E., Mueller, K.P., Chen, A.Y. et al. FOXO1 is a master regulator of memory programming in CAR T cells. Nature. 2024. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07300-8