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腰痛，作为一种普遍的健康问题，影响着全球约80%的人群。
近日，郑州大学第一附属医院的研究者们在《自然通讯》(Nat Commun)杂志上发表的最新研究揭示了衰老样巨噬细胞在腰痛发病机制中的关键作用，特别是它们如何通过分泌IL-10介导雄性小鼠终板硬化和血管生成。
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软骨终板位于髓核和骨性椎体之间，易受高剪切应力影响而发生退变和损伤。随着年龄的增长，终板逐渐硬化，这一过程与腰痛的发生密切相关。然而，关于终板硬化的深层机制尚不明确。
研究团队首次发现衰老细胞在硬化终板中积累，并通过分泌衰老相关分泌表型(SASP)干扰组织稳态和功能。特别地，衰老样巨噬细胞在退行性终板中明显富集，并且通过敲除巨噬细胞中的cdkn2a (p16)，研究者成功消除了LSI或衰老引发的终板血管生成和硬化现象。
巨噬细胞的缺失抑制衰老诱导的终板硬化
具体来说，通过在巨噬细胞中特异性敲除cdkn2a (p16) 基因，研究人员成功地消除了骨质疏松症干预（LSI）或自然衰老过程中出现的终板血管生成和硬化现象。在LSI小鼠模型和自然衰老的小鼠中，类似衰老的巨噬细胞在终板硬化的发展中扮演了关键角色。无论是通过遗传学方法还是药物干预来清除这些衰老样巨噬细胞，都能够阻止终板在退变期间发生血管生成和硬化。
值得注意的是，由于巨噬细胞是破骨细胞的前体，清除巨噬细胞将不可避免地导致破骨细胞数量的减少。因此，巨噬细胞的清除可能部分解释了终板退变延迟的现象，这部分是由于破骨细胞活性受到抑制。
此外，体内外研究均表明，白细胞介素-10（IL-10）是在衰老相关分泌表型（SASP）中显著上调的细胞因子。在分子机制上，IL-10能够增加内皮细胞中的磷酸化信号转导及转录激活因子3（pSTAT3），导致pSTAT3直接与血管内皮生长因子（Vegfa）、基质金属蛋白酶2（Mmp2）和血小板衍生生长因子β（Pdgfb）的启动子结合，促进这些基因的表达，进而导致血管生成。
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这项研究不仅揭示了免疫衰老与终板硬化之间的新联系，而且为未来治疗腰痛的策略提供了新的思路。通过清除衰老样巨噬细胞，可以阻止终板在退变期间的血管生成与硬化，这为开发新的治疗腰痛的方法提供了可能。
研究者提出，血管生成、破骨细胞活性与成骨细胞活性三者之间的协同作用共同引发了终板硬化。阻断血管生成能有效阻止终板退变，为深入理解腰痛根源，尤其是终板硬化机制，以及研发针对性防治策略提供了重要理论依据。
参考
Yonggang Fan et al. Senescent-like macrophages mediate angiogenesis for endplate sclerosis via IL-10 secretion in male mice. Nat Commun. 2024 Apr 5;15(1):2939.