编者按：在近日举行的第34届欧洲临床微生物学与感染病学大会（ESCMID Global 2024）上，比利时鲁汶大学医院的研究人员报道了一项关于重症医学科（ICU）抗菌药静脉输液管路残留的前瞻性观察研究。作者以“良好开始是成功一半（A good start is half the battle）”作为研究题目，强调了在静脉给药的一开始即应注意可能导致抗菌药残留的因素，以及抗菌药残留可能对PK/PD达标率和治疗结局的影响。《感染医线》特邀广州医科大学附属第一医院黎毅敏教授介绍和点评该研究如下。
研究简介
良好开始是成功一半：重症医学科抗菌药静脉输液管路残留量问题[1]
背景
目前，许多研究小组正在开发优化的抗菌药给药策略，以提高重症医学科（ICU）中药代动力学（PK）/药效动力学（PD）的达标率。近期的研究表明，在重新配液后，由于药瓶中的残留，抗菌药的剂量会大量损失，由此引发了一个问题：规定的抗菌药剂量是否能有效地到达患者体内。此外，还有部分药物剂量可能残留在输液装置中而损失。因此，本研究旨在评估ICU患者的输液装置中的残留量和抗菌药损失。
方法
研究者在比利时鲁汶大学医院的ICU进行了一项观察性前瞻性研究。2023年11月评估了40次间断性抗菌药输液，以确定ICU中使用的输液装置（110.1569 Dialex Biomedica）中的残留量和抗菌药损失。
结果
最常用的抗菌药是阿莫西林-克拉维酸盐、哌拉西林-他唑巴坦和万古霉素（表1）。大多数输液装置在给予抗菌药后被重复使用，要么用于相同的抗菌药（55%），要么用于其他药物（25%）。中位（IQR）残留体积为16.7（14.1–18.6）mL。考虑到冲洗、抗菌药稳定性和通过同一输液装置进行下一次给药的时间，研究者在34次（85%）给药中发现了抗菌药损失。中位抗菌药损失为24% （18.3–28.9%）（图1）。
表1. 间歇性抗菌药输注的详细信息（图源：讲者摘要）
图1. 抗菌药损失（条形图和误差条形图分别代表平均损失和标准偏差）（图源：讲者摘要）
结论
在使用间断性抗菌药输液时，有大量的规定剂量没有到达患者体内。这对于稳定性有限的抗菌药尤为重要，如美罗培南或阿莫西林-克拉维酸盐。为了最大限度地减少损失，应在间歇给药后冲洗输液管路。将间歇输液转换为推注也可能最大限度地减少残留量。药瓶中残留量和输液装置中残留体积共同造成的抗菌药剂量损失，可能对ICU患者的PK/PD达标率和临床结局产生重大影响。在这个许多优化的抗菌药给药方案正在开发的时代，研究者想强调首先确保向患者有效递送规定剂量的重要性。在日常临床实践和未来剂量优化工作中应考虑到这一问题。
专家点评
在ICU患者中，抗菌药物血药浓度未能达到治疗浓度的比例较高，一项前瞻性研究显示，在ICU重症感染患者中，初始血药浓度检测时，治疗药物监测（TDM）组的整体不合格率达到了91.5%[2]。造成这种情况的原因是多方面的，如重症患者病理生理改变、药物代谢动力学变异、药物相互作用、CRRT和/或ECMO等体外生命支持、个体差异、感染部位的微循环障碍等。抗菌药物精准给药是重症领域的研究热点，多个研究团队致力于开发优化的抗菌药给药策略，以提高重症监护患者的药代动力学/药效动力学（PK/PD）目标的达成率。然而在讨论重症患者抗菌药物精准给药时，我们往往更多关注患者病理生理状态和药物自身特性的影响，如器官功能障碍、药代动力学改变、给药方式选择等，却很少考虑医嘱用药能否全部进入患者体内这一看似简单但至关重要的问题。近期发表在《Intensive & Critical Care Nursing》杂志上的两项研究，从不同角度揭示了这一问题的严重性，必须引起ICU临床工作者的重视。
首先，Jarrett等研究通过测量重症监护病房护士使用后丢弃的抗菌药小瓶中残留的药物量，来确定给药过程中药物残留导致病人服药量不足的问题的严重程度。研究收集了311个丢弃的抗菌药小瓶，包含11种不同药物。通过高效液相色谱法分析每个小瓶中残留的药量。研究发现，所有小瓶中药物残留的中位数为3.7%。最高的是哌拉西林，中位数为6.1%。某个万古霉素小瓶残留药量占标示剂量的33.2%。阿莫西林残留最少，仅0.1%。抗菌药小瓶中普遍存在药物残留，意味着相当一部分药物没有进入病人体内。同一种药物不同小瓶之间的残留量差异很大，反映护士配药操作的高度变异性。抗菌药给药不足可能影响临床疗效，而药物剂量的不足可能助长耐药菌的产生。这一研究突显了抗菌药残留问题的严重性[3]。
Vanneste等人的研究进一步指出[1]，静脉输液管路同样会造成药物损失。研究者在比利时鲁汶大学医院ICU观察了40例抗菌药给药过程，测量给药后输液管残留液体体积，并考虑抗菌药稳定性和管路冲洗情况，发现34例（85%）给药过程存在潜在抗菌药损失，中位损失量为处方剂量的24%。研究结果提示，除了此前报道的药瓶残留，输液管残留也可能导致ICU患者抗菌药剂量显著损失，影响治疗效果。静脉输液管路的药物残留问题，是抗菌药物精准给药中不容忽视的一环。本研究选取了临床常用的几种抗菌药，覆盖面广，有很强的代表性。通过系统观察40例静脉给药过程，测量管路残留，结果发现85%的给药过程存在药物损失，中位损失量高达24%。如果再结合Jarrett等人关于药瓶残留的研究结果，患者实际接受的抗菌药剂量可能比医嘱剂量低30%左右。这一发现对临床医生和药师敲响了警钟，提示我们在讨论抗菌药物剂量优化时，首先要解决给药过程中的药物浪费问题。
导致管路残留的原因可能有多方面。一是普遍缺乏冲管的意识，观察中只有2例冲洗管路。如作者所言，可能与液体负荷限制及连续给药的习惯有关。二是管路材料和结构的影响，不同材质和内径的管路，残留量可能不同。三是给药方式的影响，间歇给药比持续给药更易产生残留。四是药物稳定性的限制，某些药物在溶液中的稳定时间较短，即便管路再利用，前次残留的药液在下次给药时可能已经失活。最后还可能与操作流程规范性不足有关。这提示在制定给药流程时，要充分考虑多方面因素，最大限度减少管路残留。
上述研究结果对临床实践有重要启示意义：
1、在日常临床工作中，应提高护理人员对管路残留问题的重视，加强冲管操作的培训和督导。静脉给药虽然难以完全避免残留，但通过规范操作、精细管理，残留量是可以控制的。开展相关培训，强化责任意识，将给药损失降到最低。
2、在条件允许的情况下，可考虑将间歇输注改为静脉快速推注（bolus），以减少管路内的死腔。
3、应加强多学科协作，药学部门可以参与，通过集中配置、信息化管理等方式参与到给药环节管理中，有望从源头减少残留。
4、在抗菌药物临床研究中，尤其是PK/PD研究中，应充分考虑给药过程造成的药物损失，必要时纳入管路残留的测定，以更准确地评估药物暴露水平。
5、本研究呼应了Jarrett文章关于将配药集中到药房的呼吁。在药房设立标准化配置中心，由专业人员集中配置大容量药液，可在源头上减少浪费，提高给药准确性。
抗菌药治疗是一个连续的过程，从最初的给药开始，到药物在体内发挥作用，最终达到临床疗效。这个过程中的每一步都环环相扣，起始环节的任何问题都会层层放大，影响治疗结果。正如作者所言，“A good start is half the battle”，抗菌药治疗从最初的给药开始就要严格把关，确保患者获得全部应得的剂量。给药阶段潜在问题容易被忽视，而剂量不足、给药延迟、操作不当等，都可能导致药物在体内的暴露不充分，进而影响疗效。而这项研究揭示的输液管路残留导致的药物损失，就是一个常被忽视但影响重大的隐患。相比后续的药物分布、代谢、消除等生理过程，给药环节是医护人员可以直接控制和优化的。反之，如果最初给药就不到位，再完善的治疗方案也难以弥补。
ICU患者的生理功能本就异常脆弱，抗菌药治疗对及早有效控制感染，挽救患者生命至关重要。而给药环节的任何延误或不足，都可能错失最佳治疗窗口,后果不堪设想。能否在最初给药阶段就确保患者获得充分剂量是“A good start”，在很大程度上决定了“the battle”的结局，需要我们的共同努力和关注。
▌参考文献
[1]Vanneste D, Gijsen M, Debaveye Y, et al. A good start is half the battle: Antibiotic IV line residuals in the intensive care unit[J]. Intensive & Critical Care Nursing, 2024, 82: 103663-103663.ESCMID Global 2024;O1166
[2]吴菲, 陶丽, 杨泽平, 等. 治疗药物监测在 ICU 重症感染患者抗菌药物联用的作用[J]. 临床急诊杂志, 2022, 23(11): 781-786..
[3]Jarrett P, Keogh S, Roberts J A, et al. Antimicrobial residual drug error in the intensive care unit; a single blinded prospective observational study[J]. Intensive and Critical Care Nursing, 2023, 77: 103403.
黎毅敏 教授
医学博士、教授、主任医师
广州医科大学第一附属医院重症医学科学科带头人、博士生导师
中国医师协会重症医学分会副会长、中国医师协会呼吸医师分会常务委员、中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员
重点研究方向：重症感染、Sepsis、ARDS、人工通气、ECMO与呼吸衰竭；干细胞治疗及突发呼吸道传染性疾病等临床工作与基础研究；主持及参与多项国家自然科学基金项目及重大项目