引用本文：张凤芹,窦欣然,张惠兰.《成人特发性肺纤维化(更新)和进展性肺纤维化:ATS/ERS/JRS/ALAT临床实践指南(2022版)》解读(二):特发性肺纤维化的诊断与治疗[J].国际呼吸杂志,2023,43(11):1251-1257.DOI: 10.3760/cma.j.cn131368-20231010-00232.

《成人特发性肺纤维化（更新）和进展性肺纤维化: ATS/ERS/JRS/ALAT临床实践指南（2022版）》解读（二）:特发性肺纤维化的诊断与治疗

张凤芹窦欣然张惠兰

华中科技大学同济医学院附属同济医院呼吸与危重症医学科国家卫生健康委员部呼吸疾病重点实验室，武汉 430000

【摘要】特发性肺纤维化（IPF）是一种原因不明的进行性纤维化性间质性肺疾病，最终导致低氧血症、呼吸衰竭甚至死亡。该疾病近年来发病率上升，预后差，是目前正在努力攻克的疾病之一。目前IPF的诊断和治疗仍然是备受关注的临床问题。在时隔4年以后，包含多学科的国际专家委员会回顾2018年至今IPF的诊断和治疗方案，再次更新了IPF的诊断和治疗意见，本文将详细解读《成人特发性肺纤维化（更新）和进展性肺纤维化：ATS/ERS/JRS/ALAT临床实践指南（2022版）》中有关IPF的诊断和治疗意见。

【关键词】特发性肺纤维化；诊断；治疗

基金项目：国家重点研发计划（2021YFC2500701）；国家自然科学基金（82170081、81974456）

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种原因不明的慢性进行性纤维化疾病，其特征是细胞外基质蛋白的进行性沉积，最终导致呼吸衰竭和死亡。据IPF的流行病学调查显示，IPF的全球发病率在每10 000人0.09至每10 000人1.30，并且逐年增加^［1］。但是目前IPF的诊断仍然存在一定的困难，且不能完全治愈，治疗仍旨在改善症状并延缓肺功能的下降^［2-3］。来自ATS、ERS、日本呼吸病学会（Japanese Respiratory Society,JRS）和拉丁美洲胸科联盟（Asociacion Latinoamericana de Torax, ALAT）的专家组对2018年IPF诊断和治疗指南进行重要更新，形成了《成人特发性肺纤维化（更新）和进展性肺纤维化：ATS/ERS/JRS/ALAT临床实践指南（2022版）》（简称“2022版指南”）^［4］。相较于2018版指南^［5］，2022版指南将影像表现为可能普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia, UIP）型与UIP型等同对待，影像表现非UIP型患者若病理为可能UIP型，则诊断为不确定的IPF；而在治疗方面，包括药物治疗和非药物治疗，兼顾患者的合并症和并发症，并且推荐不同严重程度和处于不同临床病程的患者尽可能地参加IPF的临床试验。针对IPF患者，不建议为改善呼吸系统症状而使用抗酸药物治疗，也不建议行抗胃食管反流手术治疗^［4-5］。下文将从2022版指南中有关IPF的诊断和治疗策略方面进行详细介绍。

1 IPF的诊断

1.1 可能UIP型与UIP型

2022版指南建议将胸部HRCT的可能UIP型与UIP型等同对待，两者诊断流程相似，经过初始多学科讨论(multidisciplinary discussion, MDD）后可能不再需要活检。

MDD通常由呼吸科医生、胸部放射科医生、具有肺部疾病专业知识的病理科医生和风湿科医生共同参与对临床数据的分析，在获得临床和放射学数据后进行MDD，以确定是否需要进行侵入性的检查，从而实现对IPF的确定性诊断。首先由呼吸科医生对病例进行描述，提供病史信息，之后由放射科医生对HRCT进行解读，若HRCT为不确定UIP型，则需病理科医生对其进行组织病理学分类从而提高诊断率。风湿科医生不常规参与MDD，但部分间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）继发于全身性自身免疫性风湿性疾病，结合患者的症状、体征与实验室检查，对排除结缔组织病相关的ILD，确诊IPF，具有重要意义。

UIP是IPF的特征型影像学表现，2018版指南中仅有HRCT表现为UIP的患者结合临床背景可以不经病理活检诊断为IPF。但不少研究表明HRCT表现为可能UIP型和UIP型的患者具有相似的疾病行为和临床病程，并且可能UIP型的患者中病理学表现为UIP的可能性范围为80%～85%，在结合临床背景的情况下，HRCT为可能UIP型表现的患者经过初始MDD后不再需要活检便可诊断为IPF。

1.2 肺活检方式

经支气管镜冷冻肺活检(transbronchial lung cryobiopsy, TBLC)操作和病理诊断经验丰富的中心，TBLC可替代外科肺活检（surgical lung biopsy,SLB）作为ILD的肺活检方式（有条件的推荐，证据级别非常低）。

2018版指南^［5］讨论了将TBLC作为不确定类型ILD患者的肺活检方式之一，但未能获得足够的共识，无法对TBLC提出支持或反对的共识建议。专家组总结TBLC在不确定型ILD应用的临床研究，这些研究大多为回顾性研究所以缺乏足够可靠的证据。考虑TBLC平均诊断率可达79%，其中取材数量≥3块的患者诊断率甚至可达85%。使用TBLC作为活检方式时存在并发症，但是很少发生严重大出血、急性加重、肺部感染或持续性气胸。所以，专家组讨论后强调，为提高肺活检诊断率和减少并发症，推荐在TBLC操作流程规范且ILD病理诊断经验丰富的中心，可用TBLC替代SLB作为不确定型ILD患者肺活检的方式。

TBLC可能不适合所有患者，对于以下情况的患者慎做TBLC：严重肺功能下降（FVC%pred＜50%，D_LCO%pred＜35%）；中、重度肺动脉高压［肺动脉收缩压＞40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa）］；无法纠正的出血和（或）低氧血症（PaO₂＜55～60 mmHg）。

1.3 基因组学应用

尚无足够的证据来支持或反对通过基因组学检测协助经支气管镜钳取活检后、形态学表型仍未明的ILD是否为UIP型的鉴别诊断。因为近年来SLB的肺组织进行了全转录组RNA分析，专家组提出考虑是否对经支气管镜肺活检的组织做全转录组RNA检测以区分是否为UIP型。上述方法即将经支气管镜钳取的活检组织进行全转录组RNA测序，随后进行基因表达分析，对基因表达模式进行机器学习，将诊断特征分为存在或不存在。Envisia基因组分类器能将UIP型与非UIP型区分开来，从而帮助医生做出IPF诊断。虽然其高特异度为IPF的诊断提供了有用的信息，但同时其低敏感度可能导致病情的延误。专家组基于4项研究荟萃分析结果，基因分型检测发现UIP型的敏感度为68%，特异度为92%。其中2项研究发现，肺组织基因检测可增加MDD区分诊断IPF和非IPF的信心。但是，因为目前肺组织活检基因检测研究尚少，基因检测的敏感度低，且容易出现假阴性，所以需要更多的临床研究进一步评估其敏感度和特异度。

1.4 诊断策略

2022版指南推荐IPF的诊断策略见图1。

2 IPF的药物治疗

2.1 抗纤维化药物

吡非尼酮和尼达尼布仍是2022版指南推荐的药物治疗策略，与既往指南相比未进行更新。

吡非尼酮是一种具有抗纤维化、抗炎和抗氧化特性的吡啶化合物，其可以延缓IPF患者FVC的下降，增加6分钟步行距离，减缓肺纤维化的进展，并可能延长患者的生存期，是治疗轻-中度IPF患者的批准用药^［6-8］，并且可降低IPF患者在一年内呼吸相关住院的风险^［9］。虽然吡非尼酮是IPF患者的推荐治疗药物，但应注意其不良反应，包括恶心、呕吐、食欲不振、肝酶增加和光毒性反应等。

尼达尼布是一种酪氨酸酶抑制剂，可干扰成纤维细胞的增殖、迁移和分化，以及肺中细胞外基质成分的分泌，并显示出抗纤维化特性^［10］。与吡非尼酮相似，在大型随机临床试验中，尼达尼布可以显著降低FVC的下降率，改善患者症状以提高患者的生活质量^［11］。尼达尼布的不良反应主要表现在胃肠道方面，主要包括腹泻、恶心、呕吐和肝酶异常。

目前关于两者联合用药的研究提示共同给药时效果较单用一种药物有效，并且尼达尼布和吡非尼酮之间没有相关的药代动力学药物-药物相互作用，耐受性良好^［12-13］，故联合疗法的作用评估是未来关注的重点。

2.2 抗酸药物

2022版指南不建议为改善呼吸系统症状而使用抗酸药物治疗IPF患者，这是本次指南对于既往指南推荐的更新，但抗酸药物和其他干预措施可适用于同时患有IPF和胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）症状的患者，目的是根据胃食管反流特异性指南改善其相关结局（有条件的推荐，证据级别非常低）。

在既往指南中建议使用抗酸药物来改善IPF患者的预后^［14］，这些建议是基于大部分IPF患者的合并症特点和一些观察性研究。但随着时间推移和研究证据的增多，专家组从多个维度进行综合分析，包括5个关键结果：疾病进展、死亡率、急性加重、住院和肺功能改变；2个重要结果：胃食管反流严重程度和不良反应，荟萃了多项观察性研究分析和进行专家投票，最终以三分之二的多数投票决定为所有IPF患者提供指导。同时，一项在临床实践的真实环境中进行的基于人群的大型研究发现，使用质子泵抑制剂与提高IPF患者的生存率或降低呼吸相关住院率无关^［15］。因此无论胃食管反流是否得到确诊，在没有任何明确获益的情况下，专家组投票决定提出一项有条件的建议，反对仅出于改善IPF预后的目的而使用抗酸药物治疗IPF患者。

2.3 临床试验药物

2022版指南在既往的基础上更新推荐不同严重程度和处于不同临床病程的患者尽可能地参加IPF的临床试验。这些药物的开发为IPF治疗的潜在希望。下面列出部分正在进行的临床药物试验（表1）。

2.3.1 PRM-151

血清淀粉样蛋白P（serum amyloid P,SAP），也称为Pentraxin-2（PTX-2），是一种天然存在的蛋白质，在调节伤口愈合中起着至关重要的作用。SAP抑制单核细胞衍生成纤维细胞和促纤维化（M₂）巨噬细胞的分化，促进免疫调节巨噬细胞的形成，抑制中性粒细胞黏附与细胞外基质蛋白的结合^［25］。PRM-151是重组人PTX-2，在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验研究中提示安全性和耐受性良好，与对照组相比，试验组患者在延缓FVC的下降和6分钟步行试验的肺功能与稳定性方面具有明显的疗效，在扩展研究中患者长期使用也持续性获益^［16-18］，目前该试验已终止入组。

2.3.2 Pamrevlumab

结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）对转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）的纤维化活性至关重要，并可以促进胶原蛋白和纤连蛋白的细胞外基质形式显著增加，在肺纤维化中发挥重要作用。Pamrevlumab是一种全人源重组免疫球蛋白G1κ单克隆抗体，可与CTGF结合从而减轻肺纤维化。前期临床试验中Pamrevlumab减轻了IPF的进展，耐受性良好。目前处于Ⅲ期开发阶段，Pamrevlumab有望成为IPF的新型、安全和有效的治疗方法^［19-21］，目前该试验已终止入组。

2.3.3 BI 1015550

BI 1015550是PDE4B的口服选择性抑制剂，具有广泛的抗炎和抗纤维化活性，通过抑制TGF-β刺激的肌成纤维细胞转化和各种细胞外基质蛋白的mRNA表达等发挥作用^［26］。接受BI 1015550治疗的IPF患者具有减缓肺功能下降、改善症状和提高生活质量的潜在获益，并且在未接受或接受抗纤维化背景治疗（尼达尼布或吡非尼酮）的患者中均显示出可接受的安全性和耐受性^［22］。

2.3.4 PBI-4050

PBI-4050是一种中链长度脂肪酸的合成类似物，即3-戊基苯乙酸钠盐，是新合成的小分子中链脂肪酸类似物。PBI-4050可抑制成纤维细胞转化为肌成纤维细胞，抑制细胞外基质沉积，从而减轻肺纤维化。前期研究数据表明单独使用PBI-4050或与尼达尼布或吡非尼酮联合用于IPF患者无安全性问题，并且患者的肺功能趋于稳定^［23］。

2.3.5 GB0139

半乳糖凝集素3（galectin-3,Gal-3）是一种促纤维化的哺乳动物β-半乳糖苷结合凝集素，在IPF患者的血浆和支气管肺泡灌洗液中升高。研究发现Gal-3刺激成纤维细胞迁移和胶原蛋白合成，促进促纤维化的巨噬细胞活化，而且也是诱导肺上皮细胞中上皮到间充质转化的关键调节因子^［27］。GB0139是Gal-3的结合抑制剂，一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验证明其在IPF受试者和健康对照中是安全和耐受良好的。目前一项以FVC为主要结局指标的Ⅱb期临床试验正在进行中。

2.3.6 PMG1015

双向调节因子（amphiregulin,AREG)是表皮生长因子家族中的低亲和力配体，通过直接与表皮生长因子受体结合，激活下游信号传导，以控制细胞存活、增殖和运动，是基于一个新型进行性肺纤维化疾病模型发病机制研究发现的新靶点，是肺纤维化发生和发展的关键驱动因子。该动物模型是基于IPF细胞病理学中Ⅱ型肺泡细胞（AT2细胞）功能缺失而建立的高度模拟IPF患者发病特征的动物模型，对于该模型的发现、机制与表征已于2020年在Cell杂志上公开发表^［28］。PMG1015是拮抗AREG的人源化免疫球蛋白G亚型4（IgG4）的单克隆抗体（mAb），可作为IPF患者一种潜在的新的治疗方法。

2.3.7 TDI01

ROCK是进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶，与RhoAGTP相互作用。ROCK的两个亚型ROCK1和ROCK2，均在肌动蛋白细胞骨架动力学、控制细胞形状、细胞迁移、细胞运动、细胞增殖和凋亡中发挥关键作用^［29］。TDI01是一种高选择性ROCK2抑制剂，以剂量依赖性方式显著抑制TGF-β1刺激下MRC-5人成纤维细胞中的肌球蛋白轻链磷酸化；通过抑制TGF-β诱导的上皮间质转化过程和促纤维化生物标志物（包括COL1A1、COL3A1、α-SMA、纤连蛋白、CTGF、PDGF-B）的表达，显著抑制纤维化作用。

3 非药物治疗

3.1 抗反流手术治疗

2022版指南不推荐将抗胃食管反流的外科手术作为改善IPF患者预后的治疗措施。此建议是在以往指南中未曾涉及的论题，为第一次提出，但此议题不适用于具有IPF和GERD症状的患者为改善GERD相关预后的措施。结合已有的4项评估IPF患者抗反流手术的相关研究，专家组分别从多个维度进行评估，包括5个关键结果：疾病进展、死亡率、急性加重、住院和肺功能改变；2个重要结果：胃食管反流严重程度和不良反应，并通过专家投票进行此建议推荐，推荐等级为有条件推荐，但证据质量极低，因此以后需要进行更多的随机对照试验提供证据支持。

3.2 肺移植

目前IPF仍然不能完全被治愈，因此肺移植是IPF治疗的可行选择。由于肺移植的相对禁忌证，例如在IPF的老龄化人群中存在多种合并症，肺移植仅适用于少数IPF患者，但是考虑到IPF及其合并症的预后极差，例如IPF急性发作，对于符合条件的患者，必须尽早转诊进行肺移植评估^［30-31］。肺移植可以是单侧的，也可以是双侧的。单侧移植的优点是等待时间更短，手术过程更简单，围手术期并发症发生率更低，以及有可能改善一个供体的两例患者的健康状况^［32］。即使未来IPF药物治疗可以阻止肺功能下降，或者部分恢复肺功能，但肺移植对IPF患者来说，在充分评估后尽早转诊可以优化生存机会，是一个有效的选择^［33］。

3.3 肺康复

肺康复是针对有日常症状或者肺功能下降的慢性肺疾病患者的一项干预手段，旨在改善患者的临床症状，减缓疾病进展，是IPF患者管理不可分割和必不可少的组成部分^［34］。肺康复包括患者评估，定期参加运动培训计划、教育和心理干预等，一项数据综合分析研究提示肺康复在改善6分钟步行距离和呼吸困难方面具有有效的辅助作用，并且在ILD患者中是安全的^［35］。

3.4 合并症治疗

虽然IPF是该慢性病患者死亡的主要原因，但部分患者的死因与合并症有关。常见的合并症包括肺动脉高压、肺气肿、肺癌、静脉血栓栓塞、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、睡眠呼吸障碍、GERD，以及焦虑或抑郁等。这些疾病会对IPF患者的功能状态、生活质量和生存率产生负面影响，使其预后恶化^［36-37］，因此积极治疗合并症对于IPF患者的生活质量及其预后有积极影响。

3.5 姑息治疗

姑息性干预措施是对患者和照护者的教育和支持。早期管理症状以改善或维持患者的生活质量，以及针对总是进行性和限制生命的疾病进行临终规划^［38］，是旨在改善和优化受进行性疾病影响的患者生命质量的所有干预措施^［39］。咳嗽、呼吸困难、焦虑和抑郁等是IPF患者的常见症状，对患者的生活质量有重大影响。针对IPF的姑息性和支持性干预措施，以及非药物和药物干预措施旨在改善这些主要症状。

4 治疗管理流程建议

经过专家组的集体讨论，制定了IPF的治疗管理策略，见图2。

5 展望

专家们对未来IPF的诊治提出以下期望：（1）可在MDD时整合家族史和基因分析结果，以期减少有创操作；（2）进一步评价联合治疗的疗效；（3）关注患者的生活质量，包括治疗合并症、提升体能、改善情绪和减轻症状。

（参考文献略）

【指南解读】《成人特发性肺纤维化（更新）和进展性肺纤维化：ATS/ERS/JRS/ALAT临床实践指南（2022版）》解读（二）