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肥胖不仅是现代人常见的健康问题，也与癌症风险密切相关。
近日，美国圣路易斯大学的Ryan M. Teague团队在《Nature Communications》上发表的研究，通过饮食诱导的肥胖小鼠模型，深入探讨了肥胖与癌症发生发展的关系，发现肥胖通过诱导T细胞功能障碍，损害免疫监视，从而增加了患癌风险。
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肥胖除了与炎症、代谢和内分泌失调相关外，其对T细胞功能的影响及其在癌症发生中的作用尚未明确。此外，肥胖与免疫检查点阻断（ICB）疗效正相关的现象，与T细胞功能障碍促癌的概念相矛盾，产生了所谓的“肥胖悖论”。
研究的主要创新点有：首先，研究鉴定了共患病的作用，深入理解肥胖对T细胞免疫的影响；其次，研究确定了受损的T细胞免疫在肥胖相关癌症的发生发展中的作用。
肥胖宿主的免疫功能障碍增加患癌风险(图源:Nat Commun)
主要的研究发现有：
1. 肥胖导致CD8+T细胞功能障碍：研究发现，肥胖小鼠中CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的功能受损，表现为效应基因下调，而耗竭基因并未上调。
2. 减肥可逆转免疫功能：通过饮食诱导减肥，小鼠的免疫功能得到恢复，包括对ICB治疗的敏感性增加和CD8+T细胞的细胞毒性增强。
3. 减肥药效果有限：使用胰高血糖素受体激动剂索马鲁肽虽然能降低体重，但对免疫治疗的反应和CD8+TIL的功能恢复有限，表明肥胖可能通过相关代谢病导致TIL功能障碍。
4. 肥胖导致免疫监视受损：肥胖小鼠中TIL的IFNγ表达受损，限制了肿瘤细胞MHC的表达，进而抑制了肿瘤细胞的清除。
5. 免疫监视受损的双面效果：肥胖增加了癌症发生的风险，但同时增加了肿瘤的免疫原性，这可能解释了肥胖患者对ICB治疗敏感性增加的现象。
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疫监视功能下降可能会减少肿瘤发展所面临的压力，同时，肿瘤细胞之间的竞争可能导致肿瘤细胞在较低压力下的免疫原性发生变化。研究者利用化学致癌物MCA诱导的肿瘤模型探究了肥胖对肿瘤发生的影响，发现肥胖不仅增加了黑色素瘤的发病率，而且这种增加依赖于适应性免疫系统。
当将黑色素瘤细胞系皮下移植到新的受体后，来自肥胖鼠模型（WD）的肿瘤细胞生长较慢，甚至可能被清除，而T细胞的耗竭则消除了不同来源肿瘤细胞生长的差异。此外，来自WD的肿瘤细胞对PD-1阻断治疗更为敏感。
综上所述，肥胖可能增加了癌症发生的风险，但与此同时，也可能提高了肿瘤的免疫原性，这为开发新的癌症治疗策略提供了潜在的方向。
参考
Piening A, et al. Obesity-related T cell dysfunction impairs immunosurveillance and increases cancer risk. Nature Communications. 2024 Apr 02;15:2835