探秘之“地”丨从GnRH拮抗剂机制看前列腺癌ADT治疗的挑战和机遇

目前来说，ADT治疗仍是贯穿晚期前列腺癌病程的基础治疗方案。对于转移性前列腺癌，临床上推荐以ADT为基础的联合治疗方案，包括联合新型内分泌治疗、化疗等等，其中ADT治疗至关重要，即使患者最终进入到去势抵抗阶段仍需要维持ADT治疗以确保患者处于去势状态。

ADT治疗发展历程如何？GnRH拮抗剂与激动剂在机制上有怎样的区别？肿瘤瞭望特邀上海交通大学医学院附属仁济医院朱寅杰教授进行解读。相关精要整理如下，以飨读者。

前列腺癌的内分泌治疗选择是一个古老且有着重要意义的问题。1941年Acid Phos教授揭示了前列腺癌与激素的关系，发现前列腺癌属于激素依赖性肿瘤，睾丸分泌的睾酮能够刺激前列腺癌细胞的增殖。随后，临床工作者发现，通过抑制体内的睾酮水平能够抑制前列腺肿瘤的发生发展，这便是前列腺癌内分泌治疗即雄激素剥夺治疗（ADT）的原理。随后，在GnRH类似物被发现后，长效GnRH制动剂、GnRH拮抗剂逐步问世，构成了目前ADT的治疗选择。图1为前列腺癌内分泌治疗发展历程。

GnRH拮抗剂与激动剂在机制方面存在明显差异（图2）。GnRH激动剂属于GnRH类似物，能够作用于下丘脑并竞争性结合GnRH受体，从而通过负反馈调节抑制靶器官分泌睾酮，进而降低体内睾酮水平。需要注意的是，虽然GnRH激动剂同样能够较好地降低睾酮至去势水平，但其负反馈机制会引起一过性睾酮升高，即“睾酮反跳”，GnRH激动剂的“睾酮反跳”现象与疾病进展和临床症状加重相关。同时，LH、FSH等激素水平也会存在一过性升高，其中LH升高可达10倍。由于睾酮水平的高低与PSA控制直接相关，因此临床上往往主要关注患者的睾酮水平，对于患者LH、FSH等与治疗相关不良反应有关的激素水平的关注较少[1]。

与激动剂不同，GnRH拮抗剂则不会产生负反馈效应，也便不会出现“睾酮反跳”的现象，GnRH拮抗剂在从最上游的下丘脑-垂体通路中阻断了GnRH的作用，从而通路下方所有的包括 FSH、LH作用于靶器官睾丸后产生睾酮的整个过程都受到了阻断。因此，相对GnRH激动剂而言，拮抗剂可以避免睾酮激增、疾病进展和临床症状加重的短期不良反应，对于很多特殊的病人是非常好的治疗选择[2]。

各大指南中对于GnRH拮抗剂的优势也有提及，AUA指南提到，GnRH拮抗剂和手术去势均可实现没有“睾酮反跳”现象的快速去势，对于潜在或已发生脊髓压迫的患者的去势治疗有意义；CUA指南推荐，对于心血管疾病风险较高的患者，相比GnRH激动剂，GnRH拮抗剂的心血管事件风险更低。

在首剂使用GnRH激动剂后，患者体内的睾酮的水平一般会21天左右下降到去势水平（图3）。如果患者存在潜在的疾病进展和临床症状加重的情况，那么在睾酮激增的窗口期之内可能会出现骨痛、膀胱出口梗阻加重、脊髓压迫加重，甚至心血管事件等现象。在后续的GnRH激动剂使用过程当中，也有将近1/4的患者会出现至少一次睾酮激增，这仍然可能会促进肿瘤的进展，甚至影响预后。这也是由于药物治疗的过程当中睾酮的变化所导致的。很多情况下，临床上会在对转移性前列腺癌患者使用ADT之前先使用两周左右的抗雄药物来预防和尽可能降低睾酮反跳现象的出现。然而，相关临床研究结果显示，即便将GnRH激动剂联合抗雄治疗使用，“睾酮反跳”现象仍然是存在的，需要引起重视[3]。

相对GnRH激动剂而言，GnRH拮抗剂则不会有睾酮激增的风险，并且可以非常迅速地降低患者的睾酮，三天左右便可达到去势水平。在使用GnRH拮抗剂和激动剂的患者中，虽然在一个月后的整体治疗效果两者均较好，但患者三天内的睾酮变化存在非常明显的差异。GnRH拮抗剂除了降低睾酮非常迅速之外，降低PSA也非常迅速，用药24天之后，PSA平均下降64%，28天下降85%（图4）。这主要是因为地加瑞克的药理机制，即通过对天然GnRH进行多位点取代合成，能够竞争性地结合和阻断GnRH受体，从而使体内GnRH受体不发挥生物学效能、阻断下游激素FSH和LH的释放，最大限度、最快速度地降低体内睾酮水平[4,5]。

我国新发前列腺癌患者的分期相对发达国家较晚，但晚期患者也同样需要长期治疗，而在包括ADT治疗的长期治疗过程当中，PSA升高的现象其实非常常见，这也是患者前列腺癌进展的最常见形式，尤其是进展到mCRPC阶段后，患者的整体治疗效果将会非常差。相比GnRH激动剂而言，地加瑞克可以显著提高患者的PSA无进展的生存率，对PSA的控制更好，能够使疾病更晚进入到CRPC阶段，改善患者的治疗效果。对比GnRH拮抗剂和激动剂疗效和不良反应的临床研究结果显示，两者5年的PSA-PFS存在显著差异。在使用一年后，亮丙瑞林组的PSA-PFS率为82.6%，地加瑞克组为91.1%，由亮丙瑞林转为地加瑞克以后，患者的PSA-PFS获得了显著改善（图5）[6]。

临床上经常认为在患者的PSA控制较好的情况下不需要将激动剂换为拮抗剂，而这样的数据其实颠覆了临床工作者的一些观念。在治疗方案替换后，患者可以从GnRH拮抗剂治疗中取得一定的获益，至少从PSA反应方面已经看到了比较好的结果。对于更加高危或者高风险的患者，进行治疗方案替换后的风险比变化更为显著。因此，对于高瘤负荷、高危患者而言，GnRH拮抗剂是有一定帮助的。

第一，对于睾酮的控制。如上所述，GnRH激动剂和拮抗剂对于睾酮的控制效果都非常好，但是在长期的治疗过程当中，使用激动剂可能会出现睾酮水平的波动，从而可能导致患者更容易出现 PSA升高和疾病进展，而拮抗剂则不会。地加瑞克对于睾酮的长期抑制作用是非常稳定的，非常不容易出现睾酮的波动或影响PSA的情况，除了能够非常好地抑制睾酮之外，地加瑞克对于FSH、LH都有非常好的抑制作用，这是激动剂无法做到的。在睾酮来源方面，地加瑞克还可以部分降低肾上腺来源的睾酮的水平，这同样是在内分泌中枢水平上降低患者的GnRH下游性腺轴中分泌的所有激素所实现的结果[7]。

第二，对FSH的抑制。对于FSH的抑制是GnRH激动剂在作用机制层面无法实现的结果，但是拮抗剂可以非常好地抑制FSH等GnRH下游所有激素的分泌，而细胞学相关研究发现，FSH其实对于前列腺癌细胞的增殖有一定的促进作用，也就是说抑制FSH可能可以抑制前列腺肿瘤细胞的增殖和转移。基础研究也证实了在前列腺癌细胞上的FSH受体更多，并且FSH受体水平升高与更快进展为CRPC有一定相关性[8]。

第三，药代动力学特征。地加瑞克的使用较为方便、疗效可观、药效时间长，这与其化学结构相关。地加瑞克有着更多的氢键结合位点，对GnRH受体的亲和力高，水溶性更好，半衰期更长。此外，地加瑞克可以在注射后形成凝胶状的缓释储存库，将药物慢慢地释放至体循环，使其分泌更加均匀和持久。具体而言，地加瑞克在体内的释放呈两个阶段，首先是快速释放进入循环，随后经过成熟阶段后在局部再进行缓慢的释放，因此地加瑞克的整体维持效果比较好[9]。

目前来说，地加瑞克是唯一在中国上市的GnRH拮抗剂，对于转移性前列腺癌而言，ADT治疗是非常重要的治疗手段，但考虑到肿瘤负荷高、危险程度更高的患者，使用激动剂经常会出现“睾酮反跳”现象，而使用地加瑞克能够非常快速、深度地降低患者的睾酮水平，同时不会产生“睾酮反跳”现象，在长期的治疗过程当中，将患者的睾酮水平一直控制在去势水平，除此之外，对于GnRH下游的FSH、LH等激素同样有很好的抑制作用，从另外一个维度尽可能控制前列腺肿瘤。

参考文献

1. D. Weckermann, et al. Eur Urol, 46 (2004): 279-284;   

2. A. Kahan, F. et al. Lancet, 1 (1984): 971-972

3. Van Poppel H，et al. Urology, 2008, 71(6): 1001-1006

4. Klotz L, et al. BJU Int. 2008 Dec;102(11):1531-8.

5. Flanagan CA, Manilall AFront Endocrinol (Lausanne). 2017 Oct 24;8:274.

6. Crawford ED et al. Urology 2014;83:1122-1128

7. Miyazawa Y, et al. BMC Urol. 2017 Aug 29;17(1):70

8. Hoare D, et al. Can Urol Assoc J. 2015;9(3-4):122-127

9. Klotz L. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2015;11(11):1795–1802.

• 上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿科副主任医师，医学博士

• 中国老年医学学会泌尿外科分会委员

• 中国医师协会毕业后医学教育泌尿外科专委会秘书

• 加拿大Toronto General Hospital&Princess Margaret Hospital访问学者

• 法国Université de Strasbourg & Nouvel Hopital Civil外籍医师

• 美国Johns Hopkins Hospital访问学者

• “Rising Star”全国中青年泌尿外科医师临床科研技能大赛一等奖

免责声明：此资料应仅在其原始链接位置观看。对于经其他途径查看到的内容，辉瑞不承担责任。请扫描下方二维码，以获得说明书信息。

PP-FMN-CHN-0250

Expiration Date：4/15/2026