睡眠占人生的1/3时间，是维持机体健康以及中枢神经系统正常功能必不可少的生理过程。然而，随着现代生活节奏的加快及生活方式的改变，睡眠障碍的发生日益增多，已成为威胁世界各国的公共卫生问题。

改善失眠相关性日间损害，如精力下降、注意或学习困难、疲劳或躯体症状、情绪失调等是失眠治疗的重要目标。国内常用催眠药物在改善睡眠时长方面已取得相对可观的疗效，然而，仍存在诸如药物依赖、各种日间功能损害相关的安全隐患等特殊注意事项。寻找“理想”催眠药物是目前亟待解决的问题。

医脉通特邀首都医科大学宣武医院河北医院（河北医科大学第一医院）王玉平教授针对“理想”催眠药分享精彩观点。本文整理访谈精要内容如下，以飨读者。

专家简介

王玉平教授

首都医科大学宣武医院河北医院

（河北医科大学第一医院）

主任医师、教授、博士生导师
首都医科大学宣武医院神经内科首席专家
首都医科大学宣武医院河北医院（河北医科大学第一医院）院长
中华医学会心身医学分会候任主任委员
中华医学会神经病学分会常委

（建议于Wi-Fi条件下观看）

“理想镇静催眠药除改善睡眠外，

还不应影响日间功能”

失眠是最常见的睡眠障碍，我国失眠发生率高达38.2%且发病人群越来越年轻化，严重影响着国民的身心健康和生活质量。请您结合临床经验谈谈当下失眠的药物治疗仍有哪些困难或不足？

治疗失眠的药物种类已有多种，且药物的研发迭代在药物疗效和安全性改善上已经取得了长足的进展，但目前国内临床上的主流药物仍然是传统苯二氮䓬受体激动剂（BZRAs）类。国内外指南均推荐以传统BZRAs为代表的镇静催眠药为短期失眠的有效治疗药物，但考虑到这些药可能出现耐受性和依赖性及突然停药出现的戒断（撤药）反应，失眠障碍治疗指南都建议避免长期使用此类药物。

2019年，英国精神药理协会（BAP）对该机构旗下的睡眠障碍共识声明进行了更新，并提出了理想镇静催眠药的一系列特征——除了能快速诱导睡眠、持续整晚起效外，还需具备无残留效应、不影响记忆等与患者日间功能紧密相关的特质。然而目前的主流药物似乎并不能满足这一需求，传统BZRAs类药物仍会带来日间思睡、疲劳、记忆障碍等损害日间功能的不良事件，进而导致患者生活、学习和工作等方面的问题，严重影响着患者的日间生活质量。

“地达西尼III期临床研究达到主要终点，

助力患者睡得好、亦醒得好”

1类新药地达西尼已于2023年年底获批，其在国内开展的III期临床研究成果发布在sleep上，作为主要研究者之一，能否请您介绍本项研究的开展背景及设计初衷？

如前所述，失眠是一种非常普遍的睡眠障碍，影响全球约10%-30%的成年人。目前虽然有多种治疗方案可供选择，但这些方案在促进睡眠维持和最大限度地减少日间功能障碍等方面仍存在未满足的需求。作为一种GABAA受体部分激动剂，地达西尼具有独特的作用机制，与苯二氮䓬受体完全激动剂相比，有潜在的日间损害较小的可能，在国外的I、II期临床研究中，地达西尼也已显示出良好的镇静催眠效果及安全性。

基于此，我们在国内开展了地达西尼III期临床研究，该研究是一项为期2周的多中心、随机、双盲研究，在我国66家医院开展。研究共纳入546例18岁及以上的失眠障碍患者，所有受试者在安慰剂7天导入期后按2:1比例随机接受地达西尼（2.5mg）或安慰剂治疗2周，以评估地达西尼与安慰剂对照治疗失眠患者的疗效和安全性。研究的主要终点为双盲治疗期第13、14晚整夜多导睡眠图监测的平均总睡眠时间。

地达西尼的III期临床研究基本达到了具有临床意义的疗效和安全性终点，能否请您详细介绍该研究的研究结果？

疗效方面，多导睡眠图监测结果显示，与基线相比，接受地达西尼治疗的患者平均总睡眠时间延长了71.09分钟，平均持续睡眠潜伏期缩短了21.65分钟，睡眠效率明显增加了13.26%；与安慰剂相比，接受地达西尼治疗的患者平均总睡眠时间延长了31.68分钟，平均持续睡眠潜伏期减少了6.46分钟，睡眠效率增加5.55%，以上差距均达到了统计学意义。这些疗效同时也得到睡眠日记记录结果的支持。

安全性方面，地达西尼连续用药14天后，失眠患者的日间功能各项评估（包括注意及记忆功能评价、日间嗜睡评估、疲劳程度评估、日间认知功能评估）未受影响；地达西尼基本不影响患者的注意和警觉，可改善疲劳，不导致嗜睡，基本无药物残留效应。

如您所述，地达西尼在减少患者日间功能损害方面取得了令人欣喜的成果，请您谈谈，这一研究结果对中国失眠患者有哪些临床意义？

睡眠诚可贵，“睡醒”价亦高，对失眠患者的治疗不仅要关注夜间睡眠指标的改善，还需同时重视患者日间功能的影响，目前临床主流镇静催眠药对减少患者的日间功能损害方面仍有欠缺，而地达西尼或许有助于填补失眠治疗领域的这一空白，有望帮助患者实现真正意义上的“睡得好、亦醒得好”；患者获得了满意的疗效也更乐意配合治疗，从而有助于提高患者服药依从性，实现更好的治疗获益。

此外，由于失眠患者往往共病其他精神和/或躯体疾病，联合用药的药物相互作用风险也是临床关注的重点，地达西尼主要由黄素单加氧酶（FMO）代谢，CYP酶代谢不超过16%，对CYP酶系影响较小，显著降低与其他药物发生相互作用的潜在风险。

从长远角度来看，地达西尼的成功研发还有望改善谈“传统催眠药”而色变的局面。

“部分激动，改善睡眠恰到好处”

地达西尼是目前失眠领域内唯一一款GABAA受体部分激动剂，在您看来它将为国内失眠治疗的临床实践带来怎样的影响？

传统BZRAs是GABAA受体的完全激动剂，与部分激动剂相比，能诱导更大程度和更快频率的氯离子通道开放，更多氯离子内流带来更深程度的抑制性突触后电位，进而产生更强的睡眠中枢抑制作用。过度的抑制作用可能是导致该类药物产生日间功能损害的潜在根源。地达西尼从机制根源革新，是目前失眠领域唯一一款GABAA受体部分激动剂，对受体的激动程度没有如地西泮等完全激动剂强，从而对受体介导的神经抑制作用“恰到好处”，既能维持夜间合适的睡眠，次日该觉醒时神经功能又能恢复较快，日间功能影响较小，这从上述的III期试验睡眠指标和日间功能指标结果上可以体现出来。

失眠相关新治疗靶点的发现非常困难，临床和基础研究仍在不断探索中。针对现有成熟的药物靶点和作用机制进行改良、创新，也是被允许和鼓励的。即使地达西尼是建立在GABA靶点的基础上研发，但我们仍然需要认识到它的创新之处，因为它有潜力在安全性和疗效方面取得更好的表现。

对于地达西尼上市后的临床研究方向及在失眠领域的未来应用，您有哪些期待或建议？

总体看来，地达西尼的上市为临床提供了更多的治疗选择。在未来的工作中，我们应该继续完善上市后的IV期临床研究，以在更大的人群中应用该药物并收集相关的疗效和不良事件数据，从而对地达西尼适应的人群、治疗优势和可能的不良反应有更加全面的了解。

我也期待看到地达西尼对于特定患者群体的治疗效果。例如，传统苯二氮䓬类药物治疗可能不太适用于患有睡眠呼吸暂停的患者，地达西尼对这类人群是否具有独特的优势？此外，地达西尼在更大规模老年人群的中的应用、对青少年失眠患者的疗效和安全性、对焦虑、抑郁和痴呆等共病患者的疗效也值得进一步探索。

结语

失眠是最常见的睡眠障碍，我国失眠发生率逐年升高且越来越年轻化，严重影响着国民的身心健康和生活质量。理想镇静催眠药除改善睡眠外，还不应影响日间功能，而传统BZRAs为代表的镇静催眠药为似乎并不能满足这一要求。地达西尼的III期临床研究基本达到了具有临床意义的疗效和安全性终点，部分激动的独特机制使其对受体介导的神经抑制作用“恰到好处”，在减少患者的日间功能损害方面表现交传统药物更为出色。总体而言，地达西尼的成功研发及上市有望为临床失眠治疗提供更多选择。

——内容根据王玉平教授的访谈发言整理

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地达西尼III期临床PI专访｜王玉平教授：GABAA受体部分激动，改善睡眠“恰到好处”