梁伟强、张嘉盛教授团队：恩格列净降低代谢功能障碍相关脂肪变性肝病患者肝脂肪含量

代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD）具有全球流行态势，患病率约为32.4%，亚洲患病率为29.6%。MASLD可导致代谢性脂肪性肝炎（MASH）、肝硬化和肝细胞癌（HCC）。同时，肝脂肪变性与代谢综合征呈双向关系，呈恶性循环发展。SGLT2抑制剂可以通过增强细胞抗氧化能力或减少自由基改善组织炎症和氧化应激，从而改善MASLD，其治疗糖尿病（DM）相关MASLD已获证实，但既往无随机对照研究（RCT）探索SGLT2抑制剂在非DM MASLD方面应用。近期，中国香港大学玛丽医院梁伟强（Wai K. Leung）教授团队发表在Hepatology杂志的一项RCT在此方面取得突破，证实SGLT2抑制剂恩格列净可降低非DM MASLD患者肝脂肪含量，为临床提供了治疗新方向。

本研究是一项研究者发起的RCT，筛选经瞬时弹性成像（TE）确诊为中重度脂肪变性肝病成年患者（定义为受控衰减参数≥268 dB/M，IQR<40 dB/m），将其中经磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）确认脂肪变性≥5%且满足MASLD、非DM患者纳入研究。按1：1将患者随机分配到恩格列净10 mg/d组和安慰剂组，持续治疗52周（治疗结束EOT）。

在基线与EOT时对患者予以MRI-PDFF检测，≥5%提示存在肝脂肪变性，17.4%-22.0%为中度脂肪变性，≥ 22.1%为重度肝脂肪变性。在基线第6、12、26、40和52周对患者随访评估，主要研究终点为MRI-PDFF检测的肝脂肪含量变化；次要终点包括脂肪性病变消退（MRI-PDFF＜5%），谷丙转氨酶（ALT）下降≥17 U/L、MRI-PDFF下降≥30%及其复合结局，人体测量参数变化，铁蛋白变化，肝功能指标变化，肌酐变化，代谢指标变化。

自2021年3月-2022年4月，共98例患者参与研究并被纳入分析，中位年龄55.7 岁（IQR：49.5-63.4），男性54例（55.1%），中位BMI 27.4 kg/m2，超重/肥胖（OWOB）患者92例（93.9%），基线MRI-PDFF 分别为9.7%和9.0%，除空腹血糖（5.6 vs. 5.4 mmol/L）外，两组其他基线特征无显著差异（图2）。

在EOT时，恩格列净组较安慰剂组中位MRI-PDFF下降幅度更大，无论是意向治疗（ITT）分析人群（-2.49% vs. -1.43%，P=0.025）还是符合方案（PP）分析人群（-2.49% vs. -1.47%，P=0.033）。亚组分析显示，≥60岁、女性、OWOB、基线ALT≤30 U/L患者MRI-PDFF下降幅度显著更大，患者体重下降与否与MRI-PDFF下降无关（图3）。

在第52周时，恩格列净组与安慰剂组在MRI-PDFF<5%（44.9% vs. 28.6%，P=0.094），ALT下降≥17 U/L（16.3% vs. 12.2%，P=0.564），MRI-PDFF下降≥30%（49.0% vs. 40.8%，P=0.417）和达复合结局的患者比例方面（8.2% vs. 8.2%，P=1.000）差异均无统计学意义。恩格列净组较安慰剂组在体重（-2.7 kg vs. -0.2 kg）、腰围（-2.0 cm vs. 0 cm）、空腹血糖（-0.3 mmol/L vs. 0 mmol/L）和铁蛋白（-126 pmol/L vs. -22 pmol/L）方面下降幅度更大（均为P<0.05）。

安全性方面，恩格列净主要不良事件为尿路感染、尿频、尿急、生殖器瘙痒等泌尿生殖系统相关事件，均与安慰剂无显著差异。无低血糖、低血压、酮症酸中毒等病例，无严重不良事件或疑似严重不良事件发生（图4）。

目前，MASLD的主要治疗药物为维生素E（无DM患者）和吡格列酮（DM患者）。然而，维生素E与前列腺癌、出血性卒中、全因死亡风险增加相关；吡格列酮会导致患者体重增加、体液潴留、骨质减少、心衰以及膀胱癌，故均为二线治疗药物。在DM-MASLD患者中，E-LIFT研究显示恩格列净持续应用20周可显著降低MRI-PDFF 4.9%。而在非 DM患者中，SGLT2抑制剂达格列净显示了降低心血管风险、改善肾脏功能的特点。

上述背景为SGLT2抑制剂恩格列净在非DM-MASLD的应用奠定了基础。本研究中，所入组的患者均为非DM患者，总肝脏脂肪含量中位数大约10%，在应用10mg剂量的SGLT2抑制剂恩格列净52周后，显著降低了非DM-MASLD的肝脏脂肪含量，并具有缓解MASLD肝脏炎症方面的潜在获益。

本研究还显示，恩格列净组较安慰剂组的体重、BMI、腰围降低幅度更大，其减重作用与既往研究一致。体重减轻3.0%-7.0%可以有效缓解肝脏炎症和脂肪变性。本研究亚组分析显示，无论治疗状态如何，体重减轻者的MRI-PDFF均下降了2%以上，再次佐证了减重可降低肝脏脂肪含量。然而对于EOT时未减重患者，恩格列净仍能降低肝脂肪含量，其机制可能与恩格列净改善全身和组织炎症以及氧化应激相关，但仍需进一步探究。

本研究仍存在一定局限性。第一，肝脏病理活检是诊断和评估MASLD严重程度的“金标准”，但因其侵入性和潜在的并发症使之未能获得广泛应用，故未能用在本研究中。第二，MRI-PDFF是当前量化肝脏脂肪含量最准确的无创检查，未行连续受控衰减参数检测。第三，由于纳入患者较少，应谨慎解读亚组分析结果。第四，因大多数患者无严重肝脂肪变性或MASLD相关并发症，故恩格列净在此方面效果如何有待深究。第五，本研究仅针对中国人群，暂无法推广到全球范围。

综上，本研究基于对SGLT2抑制剂在DM-MASLD应用机制与疗效的合理外推，通过设计针对非DM-MASLD的RCT，证实了恩格列净持续使用52周可以有效降低非DM-MASLD的肝脏脂肪含量的效果，长期应用安全性良好。未来，需要进一步在不同人群中开展多中心、大规模的RCT，以探索恩格列净在MASH、肝纤维化、肝硬化等非DM-MASLD的应用，为临床开发更多有效的治疗方案。

文献来源：Cheung KS, Ng HY, Hui RWH, et al. Effects of empagliflozin on liver fat in patients with metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease without diabetes mellitus: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Hepatology. Published online March 27, 2024. doi:10.1097/HEP.0000000000000855

香港大学玛丽医院医学系

梁教授是肠胃病专家，现为李树芬医学基金肠胃病学教授及香港大学临床试验中心主任。他于2018年至2024年期间出任香港大学李嘉诚医学院研究副院长。梁教授现任Helicobacter杂志主编、前任香港肠胃病学会会长（2022-2024年）和亚太胃肠病学协会财务主管（2023-2025）。

梁教授对胃肠病学和内窥镜检查有着广泛的研究兴趣，包括幽门螺杆菌和胃癌发生、炎症性肠病、人工智能和筛查结肠镜检查。梁教授以第一作者或通讯作者身份在Lancet系列、Gastroenterology、Gut、Nature Communications等顶级医学和胃肠病学期刊上发表原创文章330余篇。

香港大学医学系临床副教授

他也是香港玛丽医院和香港大学深圳医院的名誉顾问。他于2016年获颁Professor Anthony Hedley公共卫生最高荣誉奖，并于 2020 年获颁 Sir Patrick Manson 医学博士金奖。

张教授已发表了超过140篇期刊文章（h 指数：39；>6600次引用）. 其中包括Gastroenterology、Gut、Diabetes Care、Clinical Gastroenterology&Hepatology和Journal of the National Cancer Institute杂志。

他也受邀发表超过60场演讲，包括 2023 年亚太消化周APDWF-JGHF (Asia Pacific Digestive Week Federation-Journal of Gastroenterology and Hepatology Foundation) 新兴领袖讲座以及其他全体口头会议和最新技术讲座。此外，他还受邀担任Journal of Hepatology、Gastroenterology、Gut、eClinicalMedicine和Clinical Gastroenterology&Hepatology等同行评审期刊的审稿人。

张教授获得了30个国际和本地奖项，包括2021年欧洲消化疾病周（United European Gastroenterology Week）国家学者奖和2017年亚太消化周（Asia Pacific Digestive Week）APDWF-JGHG青年研究者奖。