白塞病药物研发的愿与愁

来源：博药公众号

作者：四月的雨

2024年4月，用于治疗白塞病口腔病变的SGX945开发计划已获得美国食品药品监督管理局（FDA）“快速通道”资格认定。

白塞病作为血管罕见病的一员，于2023年9月20日入选我国《第二批罕见病目录》，这对于无数的白塞病患者无疑是天大的福音。但令人惋惜的是，目前白塞病的特效药仍尚未出世，包含SGX945（度司奎肽）在内，市面上所有的药物也仅为白塞病对症治疗药物。

真正的“根治药物”，还有很长的路要走。

白塞病（Behcet’s Disease, BD），又称为贝赫切特综合征，是一种慢性复发性血管炎性疾病。本质上，是由具有一定遗传背景的个体自身免疫系统出现紊乱而引起的自身炎症性疾病，主要侵犯体内大大小小的动脉、静脉或者毛细血管，根据受累血管的不同而表现出不同的临床表现。目前研究证实遗传基因HLA-B51与白塞病发病相关，所以白塞病的发病有一定的遗传易感性。

白塞病的症状患者以反复口腔溃疡为首发症状，以“口-眼-生殖器”三联征为其特点，即复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害。而白塞病好发于亚洲人群，又称丝绸之路病，眼部受累是其最常见的破坏性表现之一（约50-70%），视网膜血管炎是其最严重的眼部表现，见于高达33.6%的白塞病患者。

而当疾病累及眼后段时，也将显著增加重度视力丧失的风险。此外，白塞病还可造成多系统多脏器受累，当累及血管、肠道、神经系统时分别称其为血管白塞、肠白塞以及神经白塞，属于系统性免疫疾病的一种，发病年龄一般在16-40岁。

目前，白塞病的治疗原则是早期发现、早期诊断、尽快缓解病情。短期治疗目标为尽快诱导缓解，长期目标为减少复发，维持长期缓解。

虽然对于白塞病具有治疗效果的药物虽然有很多种，临床上可以用于缓解白塞病症状的药物呈现繁杂的状态，但近年来也逐渐涌现出一些新的药物，使用率逐年攀高。

一般情况下，对于常规治疗无效、难治性或复发性患者，可使用抗肿瘤坏死因子ɑ（TNF-ɑ）抑制剂，从目前全球获批、在研的白塞病药物来看，多数为“老药新用”而开发出的白塞病适应症。

白塞病药物全球在研情况

数据来源：药智数据

阿达木单抗

阿达木单抗 （Adalimumab，修美乐）由艾伯维研发，是一种完全人源化的抗TNF-α单克隆抗体，可特异性地与游离及跨膜的TNF-α结合，从而阻断TNF-α的致炎作用。2003年于美国上市，它是全球首个获批上市的全人源TNF-ɑ单克隆抗体，获批适应症包括贝赫切特综合征，葡萄膜炎等18种适应症，2010年在中国上市。

其中，2023年阿达木单抗的使用率大幅提高。

图片来源参考：《2021/2023中国白塞氏病患者生存状况调查报告》

莫米司特

在临床Ⅲ期的药物中最值得重点关注的是莫米司特，该药物是由天津和美所研发的一款小分子选择性PDE4抑制剂。该药物可以作用于靶细胞中特定PDE，通过提高细胞内cAMP以及cGMP水平激活蛋白激酶A/G，进而促进下游效应蛋白磷酸化，因此对于治疗炎症具有显著的效果。该药物银屑病适应症目前在我国已经申报上市，而白塞病适应症也处于临床Ⅲ期阶段。该药物的银屑病及白塞病临床Ⅲ期试验是同期进行的，想必有关于白塞病的临床Ⅲ期试验结果也即将出炉，值得期待。

度司奎肽（SGX945）

度司奎肽由Soligenix研发，度司奎肽（SGX945（白塞病）和SGX942（口腔黏膜炎）的活性成分）是一种天然防御调节因子（IDR），是一类新型的短合成肽。具有一种新颖的作用机制，通过调节机体对损伤和感染的反应，促使产生抗炎、抗感染和组织愈合反应。2024年4月，用于治疗白塞病口腔病变的SGX945开发计划已获得美国食品药品监督管理局（FDA）“快速通道”资格认定。

从上述白塞病在研药物数量以及类型不难看出，当前专注于白塞病的在研新药几乎没有，即使有在研新药，也大部分都是在“老药”的基础上开发出的新适应症，纵使在研新药临床上能够比传统药物更加有效地控制病情，但彻底根治的曙光何时能够出现？

多年来，科学家们对于白塞病的认知不断提高，对白塞病的靶向机制上有了更多的认识，药物治疗方向也在持续突破。尤其是针对特定靶点及靶向治疗方面，进行了更多的探索，比如肿瘤坏死因子拮抗剂，虽然它是治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎的常用药，但在白塞病某些器官系统受累方面，例如白塞眼病、白塞肠病等，在临床治疗过程中也取得了一定的疗效，未来，白塞病的新疗法尤其是精准治疗和个体化疗法，将会是研究的热点。

此外，如今时代发展日趋智能化，越来越多新兴技术为药物研发“加油助力”。2023ACR中，由王之冕博士代表、郑文洁教授团队展示了新技术的力量——世界上首次运用基因芯片技术探索白塞病发病机制。该研究聚焦白塞病初始CD4+ T细胞转录组异常，揭示其影响效应T细胞分化方向，导致白塞病免疫稳态失衡的关键作用。并且，该研究还报道了一种与白塞病相关的新型lncRNA PIGL-217，综合生信分析和免疫学实验，阐明了该lncRNA在转录后水平调控T细胞分化的复杂作用机制。

虽然彻底根治白塞病的药物尚未出世，但“老药新用”可以在一定程度上缓解相应症状。在如今医疗的飞速发展之下，相信白塞病的病因可以被更精准地发掘。同时，新技术的加持之下，精准治疗、个性化疗法等也是未来将要着重探索的新方向，期待在未来白塞病可以更进一层，迈入精准治疗时代。

参考文献：

[1]《2021/2023中国白塞氏病患者生存状况调查报告》

[2]药智数据

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