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长久以来，血脑屏障一直是神经科学研究和脑部疾病治疗中的一大障碍。
然而，近日一项发表在《科学》杂志上的最新研究为这一难题提供了可能的解决方案。博德研究所的Bejamine Deverman教授领导的研究团队发现了一种新型腺相关病毒（AAV）载体，能够高效穿越血脑屏障，为脑部疾病的基因治疗带来了新的希望。
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血脑屏障是一种保护机制，它能够阻止有害物质进入大脑，但同时也限制了药物分子的进入。对于许多遗传性脑部疾病而言，这一屏障极大地阻碍了有效治疗手段的开发。
在这项突破性研究中，研究团队开发了一种新方法，通过试管筛选AAV文库，寻找能够与特定人类蛋白结合的AAV。他们选择了人类转铁蛋白受体（TfR1）作为结合靶点，这是一种在血脑屏障中高度表达的蛋白。通过这种方法，研究团队发现了一种新型AAV载体——BI-hTFR1，它能够与人血脑屏障中的TfR1高效结合。
BI-hTFR1在小鼠实验中展现出了卓越的基因递送能力。与现有的AAV9载体相比，BI-hTFR1在中枢神经系统中的表达高出了40-50倍，并且能够抵达大脑不同区域的71%的神经元和92%的星形胶质细胞。此外，BI-hTFR1在递送特定基因方面也表现出色，例如在递送健康拷贝的GBA1基因时，其递送的基因拷贝量是AAV9的约30倍。
BI-hTFR1能向脑部高效递送GBA1基因，并提升葡萄糖脑苷脂酶的活性
研究小组随后评估了BI-hTFR1在传递特定基因方面的效率。在人体内，已知GBA1（葡萄糖脑苷脂酶1）基因的突变可引发一种罕见的溶酶体贮积症——戈谢病，并与帕金森病有关联。
该团队利用BI-hTFR1向小鼠体内输送了正常的人类GBA1基因拷贝。结果显示，BI-hTFR1传递的GBA1基因拷贝数量是常用的AAV9载体的大约30倍。此外，在小鼠的大脑和脑脊液中，葡萄糖脑苷脂酶的活性显著提高，这表明BI-hTFR1已成功地将目标基因传递到大脑的大多数细胞中。
这项研究的成功不仅证明了BI-hTFR1穿越血脑屏障的强大能力，也为未来治疗单基因突变引起的神经发育障碍、溶酶体贮积病、神经退行性疾病以及朊病毒病等脑部疾病提供了新的可能性。BI-hTFR1的发现和开发，标志着基因治疗领域的一大进步。
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随着BI-hTFR1等新型AAV载体的研究进展，我们有望看到更多高效、安全的基因疗法被开发出来，为目前难以治疗的脑部疾病患者带来新的希望。这一突破性成果强调了基础研究在推动医学进步中的关键作用，并为未来的临床应用奠定了坚实的基础。
参考
Qin Huang et al, An AAV capsid reprogrammed to bind human Transferrin Receptor mediates brain-wide gene delivery, Science (2024). DOI: 10.1126/science.adm8386