大皖新闻讯 大千万物由各种小分子组成，而获得1930年诺贝尔物理学奖的“拉曼光谱”，像是每个分子的“指纹”。几十年来，全球科学家一直努力开展表面增强拉曼光谱的研究，希望将其用于食品科学、生命科学、临床医学等领域的分子检测中。
2024年4月下旬，上海交通大学叶坚团队“数字胶体增强拉曼光谱定量技术”的研究成果在顶级期刊《Nature》上发表，在国际上首次突破增强拉曼可重复定量分子检测，为该技术的普遍应用奠定了重要基础。
而作为上海交大合肥肿瘤早筛创新技术研究院副院长，叶坚教授也将成果带到合肥高新区，在肿瘤早筛等领域加快转化，希望造福百姓生命健康。预计实现产业化后，能够为公众提供价格只有百元的肿瘤早筛医疗服务。
“诺奖成果”转化应用遇“百年难题”
拉曼散射（Raman scattering）是1928年发现的一种指纹式、具有分子结构特异性的非弹性散射光谱，获得了1930年诺贝尔物理学奖。通过拉曼谱峰，可以直接判断对应的分子结构，进而识别具体的分子的类型。该技术具有无需标记的优势，使其在物理、化学、生物、地质、医学、公共安全等各个领域，都具有重要的应用价值。
但是，让科学家苦恼的是，拉曼信号通常比较弱，因此，增强其信号，来提升检测能力，就变得极为必要。1974年，表面增强拉曼光谱“应运而生”。科学家们发现，等离激元纳米材料可以极大地增强拉曼信号，甚至可以达到单分子检测灵敏度。
1997年，单分子SERS检测的实现，是表面增强拉曼光谱研究的里程碑事件。SERS高特异性和高灵敏度的特点，使其成为检测和成像的底层技术。但是，新的挑战又来了。随着SERS研究的不断深入，人们发现：在低浓度检测时，拉曼信号强度存在极大的不可重复性。所以，具有单分子检测的灵敏度，并不意味着超灵敏定量的实现。
而只有实现具有可重复性的测量，SERS技术才具有实际应用与大规模推广的能力。
上海交大颠覆性创新奠定应用基础
能否实现可重复性，成为困扰拉曼领域几十年的难题。虽然全球很多科学家都在努力，但都难以在现有的技术框架中进行圆满解决。
就在表面增强拉曼光谱“诞生”五十年后的2024年，国际顶级期刊《Nature》上的一篇文章，让人们看到了新的曙光。
经过20多年的努力，上海交通大学生物医学工程学院教授叶坚课题组成功开发出了数字胶体增强拉曼光谱技术（digital Colloid-Enhanced Raman Spectroscopy, dCERS），为表面增强拉曼光谱技术的普遍应用奠定了重要基础。
“这项技术在可操作的层面上，实现了超低浓度小分子的可重复定量检测，彻底改变了小分子分析方法，颠覆了质谱等传统技术的应用方式。”叶坚教授说，dCERS技术具备可大规模生产和制备的能力，检测方法便捷、成本低、易校准，极大地提高了小分子的检测效率。
这一重要成果，于2024年4月17日发表在国际顶级期刊《Nature》（《自然》）上。《自然》杂志评论说：这是增强拉曼光谱技术发现五十周年的献礼，这种令人兴奋的方法，将被广泛应用于实际场景中。
dCERS掀开分子检测新篇章
为什么专家学者们都对新方法的应用前景感到如此“兴奋”呢？
因为，无论是检测致癌诱变剂，还是检测早期疾病标志物，或者是检测环境污染物等，在复杂混合物中以极低浓度对各种分子进行定量检测，一直是许多科学和工程领域的主要目标之一。而无需外部标记或修改就能检测这些分析物的技术，不仅非常有价值，而且常常是人们的首选。
而上海交大叶坚教授团队开发的dCERS新技术，使用了数字(纳米)胶体来增强拉曼光谱，可以在非常低的浓度下实现广泛目标分子的可重复量化。由于金属胶体纳米粒子可以增强这些振动特征，包括羟胺还原银胶体，所以能在常规条件下大规模制造。
又能可重复量化，又能大规模制造，成本也不高……所以，可以预见“数字(纳米)胶体增强拉曼光谱”将成为可靠和超灵敏检测各种分析物的首选技术，比如染料分子、代谢小分子、核酸、蛋白的定量检测。
为了确立dCERS在实际测量中的潜力，叶坚团队还选取了剧毒除草剂百草枯和含硫剧毒杀真菌剂福美双作为展示实例。“选取普通的湖水作为背景，并混入微量的百草枯，我们实现了低于欧盟最大残留量规定三个数量级的检测灵敏度；对于福美双，我们选取了实验室培养的豆芽提取液，达到了优于质谱五个数量级的检测灵敏度。”叶坚教授说，dCERS的超高灵敏度和可靠的统计分布，是实现这些定量测量的关键基础。
如同“火眼金睛” 发现人体早期肿瘤细胞
对于上海交大的科研人员来说，不仅希望论文“写在”学术期刊上，也希望促进成果转化，将论文写在产品和服务上。
为此，由叶坚教授和其学生熊敏创办的上海默乐光检科技有限公司，已经开始将dCERS技术推进到产业化阶段，向客户提供基于表面增强拉曼光谱方法学的科学仪器、研发服务、诊断产品及配套耗材，为生命科学、临床医学、食品科学、药物研发、工业监控等应用领域提供分子检测成套解决方案。
默乐科技董事长熊敏说，小分子无处不在，检测需求遍布各行各业，分子检测的潜在市场规模超千亿元。
肿瘤早筛，也是分子检测应用的重要领域之一。众所周知，肿瘤早筛技术能够提前1-2年检测到人体内的早期恶性肿瘤细胞内的分子事件，而dCERS则有着广阔的前景。“通俗的说，dCERS就像是火眼金睛，能够看到人体内早期肿瘤细胞的代谢情况。”叶坚介绍，dCERS技术通过血清就能诊断出患者的肿瘤发展情况，可以有效减少误诊，提高手术切除率、延长患者生存时间。
相较于传统的质谱、核磁共振等技术，表面增强拉曼光谱在肿瘤早筛中可操作性更强、成本更加低，“而且，仪器很小，应用场景不受局限，有望让人们在家里就能进行分子检测。”
“入谷”加快转化 让肿瘤早筛惠及更多百姓
于是，作为上海交大合肥肿瘤早筛创新技术研究院副院长，叶坚教授也将此成果带到合肥，在位于科大硅谷的合肥肿瘤早筛研究院里加快产业化进程。
上海交通大学合肥肿瘤早筛创新技术研究院是由合肥市人民政府、合肥高新区和上海交通大学古宏晨教授团队于2023年底共同发起设立的新型研发机构。研究院汇聚上海交通大学高水平科学家团队，联合合肥与上海两地优势医疗机构，打造一个以合肥为创新策源地、特色鲜明的肿瘤早筛创新中心和产业高地。
目前，合肥肿瘤早筛研究院已经部署了肿瘤创新标志物发现、肿瘤早筛创新方法学研究、肿瘤早筛临床医学与真实世界队列研究等。而dCERS的“加盟”，将进一步推动肿瘤早筛的普适化。“研究院会利用科大硅谷优越的政策环境，汇聚各种创新要素，提供更多应用场景，全力支持dCERS在合肥率先进行成果转化。”上海交通大学生物医学工程学院首席研究员、合肥肿瘤早筛创新技术研究院副院长徐宏说，dCERS实现产业化后，将能为公众提供价格大约百元的肿瘤早筛医疗服务。
“科大硅谷是安徽加快科技成果转化的示范地，相信在大家的共同努力下，能早日实现技术的产业化，从而造福百姓健康。”毕业于浙江大学，曾在欧美工作多年，如今在上海交大担任博士生导师、在上海交通大学医学院附属瑞金医院“广慈教授”的叶坚相信，在合肥高新区这片创新热土上，科技成果将加快走出实验室，形成产品走进千家万户。
而启动建设已经接近两周内的科大硅谷，也正吸引越来越多像叶坚教授这样的高层次人才团队、像合肥肿瘤早筛研究院这样的新型研发机构、像dCERS这样的国际级成果“加盟”，从而汇聚世界创新力量，形成蓬勃向上的科创新天地。
大皖新闻记者 项磊 实习生 唐雪玲
编辑 陶娜