编者按：当感染发生时，免疫系统中的几种细胞会产生并释放一种小蛋白——干扰素-γ（IFN-γ）。IFN-γ能够作用于免疫细胞和非免疫细胞，从而帮助机体抵御细菌、真菌和寄生虫的侵袭。近期，一篇发表于Science杂志的文章综述了IFN-γ的研究进展，随着IFN-γ研究的深入和IFN-γ缺陷疾病的探索，我们对宿主保护机制和IFN-γ的特定作用有了更深刻的理解。同时，文章还展望了IFN-γ作为治疗感染性疾病药物的前景，为未来的医学研究和临床实践提供了重要的参考。
研究简介
IFN-γ与感染性疾病：经验教训与前景展望[1]
IFN-γ的发展史及其在宿主防御方面的功能
IFN-γ在人体抵抗感染性疾病中扮演着至关重要的角色。人类通过直接接触环境、通过中间动物宿主或载体，以及人与人之间的传播途径获得感染。淋巴细胞群分泌的人类IFN-γ能够帮助巨噬细胞和其他宿主细胞抵御细菌、真菌、寄生虫的侵袭，以及在较小程度上还能抵御病毒的侵袭。而先天存在IFN-γ生成缺陷或对其反应有缺陷的个体，则极易受到这些微生物的感染。
△IFN-γ与感染性疾病
干扰素（IFN）的研究历程可以追溯到1957年，当时病毒学家首次提出了“干扰素”这一术语，用于描述病毒感染的上皮细胞释放的一种可溶性、酸性和热稳定因子，这种因子能够在体外保护其他同类细胞免受随后的病毒感染。1983年，IFN-γ的研究取得了重要进展，随着其被确认为一种主要的巨噬细胞活化因子，人们开始对除较弱的抗病毒活性之外的生物效应进行研究。进一步的研究揭示了IFN-γ在人类生物学中的基本和不可替代的作用，特别是通过研究与孟德尔遗传分枝杆菌易感性疾病（MSMD）相关的遗传缺陷状态。到了1986年，重组IFN-γ的临床实用性得到了证实。
△IFN-γ在感染性疾病中的重要发现
IFN是一类在宿主防御中发挥关键作用的蛋白质，根据序列同源性可划分为三个主要类别：Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。在演化过程中，Ⅰ型和Ⅲ型IFN存在相当多的新基因和基因丢失，而Ⅱ型IFN则表现出较高的遗传稳定性。COVID-19疫情凸显了Ⅰ型IFN在宿主对抗病毒中的重要作用。与此同时，IFN-γ信号传导的遗传缺陷及其自身免疫表型告诉我们，这种细胞因子对于抵御非病毒性病原体，尤其是巨噬细胞内的细菌、真菌和原虫，具有更为关键的免疫作用。
IFN-γ缺陷引起的免疫缺陷病
关于MSMD，这种疾病最初是在1951年被发现的，当时报告了一些罕见的健康个体，他们对于通常不会引起严重疾病的弱毒力分枝杆菌（包括卡介苗和环境分枝杆菌）表现出严重的疾病反应。这些病例往往是家族性的，提示可能是常染色体隐性、显性或X连锁隐性遗传模式。因此，这种疾病后来这种疾病被命名为“孟德尔遗传分枝杆菌易感性疾病”。MSMD的全球发病率约为1/50 000。自1996年以来，已发现21个基因的变异会影响IFN-γ的生成和/或细胞对这种细胞因子的反应。这些位点上不同类型的突变等位基因共导致38种遗传病因，仅解释了约一半的MSMD病例。
IFN-γ生成不足可能源于多种细胞缺陷，包括遗传性IFN-γ缺陷，以及特定细胞群对某些细胞因子反应缺失导致的IFN-γ生成缺失。此外，一些遗传缺陷会影响淋巴细胞的发育或功能，导致IFN-γ生成的减少。
△感染期间细胞生成IFN-γ和对IFN-γ的反应中基因损伤的位置
如今看来，MSMD这一名称实际上存在三个误区：首先，IFN-γ免疫缺陷患者不仅对分枝杆菌易感，还对其他巨噬细胞内细菌、真菌和寄生虫易感；其次，一些遗传病因导致的MSMD是综合征性的，这意味着患者除了分枝杆菌感染外，还可能表现出其他主要的临床表型；再者，MSMD并非总是遵循孟德尔遗传规律，在38种遗传病因中，只有5种符合孟德尔遗传。
对MSMD的研究也进一步加深了人们对结核病的了解。例如，研究发现，IFN-γ免疫是影响卡介苗和环境分枝杆菌感染结局的定量性状，即基因驱动的生化缺陷越严重，患者的临床表现就越早、越严重，临床结局和对治疗的反应就越差。此外，MSMD的一些遗传病因也可能是结核病的病因。
IFN-γ治疗感染性疾病
目前，IFN-γ已用于治疗多种细菌、原虫和真菌感染，包括隐球菌脑膜炎、囊性纤维化、内脏利什曼病和南美锥虫病等。在慢性肉芽肿病（CGD）患者中，IFN-γ作为预防感染的措施，已被证实具有良好的安全性、耐受性和疗效，其给药时间范围从几天到9年不等。此外，IFN-γ也常规用于治疗那些没有发生IFN-γ反应完全缺陷、隐性遗传的MSMD患者，目前后者只能通过造血干细胞移植治愈，但由于IFN-γ介导的移植排斥反应发生率较高，因此移植尤其困难。
△IFN-γ治疗不同感染性疾病
在临床实践中，IFN-γ的使用需要严格把控剂量，因为低剂量的IFN-γ可起到保护作用，而大剂量则可能适得其反。体外研究发现，使用0.5～5 ng/ml的IFN-γ对人巨噬细胞进行活化以控制结核分枝杆菌的效果最好，而250 ng/ml的大剂量则可能导致巨噬细胞死亡。同时，大量IFN-γ生理抑制剂和拮抗剂的存在，也反映了过量IFN-γ生成可能带来不良后果。
在考虑使用IFN-γ进行治疗时，潜在的合适患者包括IFN-γ生成缺陷但能够对IFN-γ作出反应的患者群体，这包括：（1）携带影响IFN-γ生成的特定基因型的患者；（2）存在广泛获得性免疫缺陷的群体，如HIV/AIDS患者、老年人、处于特定进展或治疗阶段的癌症患者、营养不良或恶病质患者；（3）在感染过程中发生IFN-γ生成特定缺陷的患者，例如瘤型麻风和黏膜皮肤利什曼病患者。此外，IFN-γ也可以考虑用于前两类患者的常规预防感染。
文献点评
感染性疾病的大流行对人类健康产生了深远影响。深入了解保护性免疫的决定因素可能为感染性疾病的治疗提供帮助。IFN-γ 是一种由抗原刺激淋巴细胞释放的细胞因子，于1983年被证实具有促进巨噬细胞抗细菌、原虫和真菌的功能。此后不久，IFN-γ成为首个用于人类非病毒感染性疾病的宿主定向治疗的细胞因子。
近几十年对IFN-γ的研究取得了许多进展：一方面拓展了人类对IFN-γ的来源及其下游众多靶基因的认识。IFN-γ由体内多种淋巴细胞生成，同时多种细胞类型能够对这种细胞因子做出反应和表达相关的信号机制。这也强调了IFN-γ在协调针对感染的免疫反应中的重要性。IFN-γ诱导产生数百个干扰素刺激基因（ISGs），这些基因通常编码酶、离子通道和泵在内的多种蛋白质。ISG蛋白通过促进细胞内微生物的氧化、亚硝基化和酸化，造成病原体所依赖的营养物质（如宿主代谢物和金属离子）的匮乏，破坏病原微生物的细胞膜，阻止病原微生物进入宿主细胞或促进病原微生物的排出等方式发挥抗菌作用。另一方面，研究促进了人们对存在IFN-γ相关遗传缺陷的个体更易被病原体感染的理解。对MSMD的不断深入研究揭示它既不是严格的孟德尔遗传，也不仅限于结核分枝杆菌病。目前已发现至少21个基因的相关遗传突变影响IFN-γ的生成和/或细胞反应，不同类型的突变一共导致了38种遗传病因，然而其中只有5种符合孟德尔遗传。
目前IFN-γ已广泛用于多种细菌、真菌和原虫感染的疾病的预防和治疗。已发表的报告显示，对超过1 100名患者进行重组IFN-γ的预防或治疗，取得了良好的临床效果。但IFN-γ给药的剂量应保持谨慎，因为过量的IFN-γ水平可能会适得其反，并可能加剧免疫病理。IFN-γ预防或治疗的潜在对象包括那些具有IFN-γ生成缺陷但可以对其作出反应的个体，例如患有MSMD以及其他免疫缺陷的人群（艾滋病、某些癌症、营养不良、高龄等），或在感染期间存在IFN-γ生成选择性缺陷的个体。
总的来说，IFN-γ是宿主抵御感染性疾病的关键细胞因子。对IFN-γ生物学的进一步深入了解将有助于临床更有效地使用IFN-γ，新的探索将有望开发新方法来杀灭或限制导致人类严重疾病或死亡的微生物。
▌参考文献：
[1] Casanova JL, MacMicking JD, Nathan CF. Interferon-γ and infectious diseases: Lessons and prospects. Science. 2024;384(6693):eadl2016. doi:10.1126/science.adl2016
卢水华 教授
教授，主任医师，二级教授，博士生导师
国家感染性疾病临床医学研究中心副主任，深圳市第三人民医院肺病医学部主任
担任：中华医学会结核病分会候任主委，世界卫生组织全球儿童和青少年结核病工作组成员，中国防痨协会学校与儿童结核病分会主委，上海市医学会结核病学分会荣誉主委，广东省医学会结核病学分会主委，第二届国家名医获得者，上海市十佳医师，国家十三五传染病重大专项负责人，国家自然基金重大课题负责人，国家卫健委流感医疗救治专家组成员，国家自然科学基金评审专家，国家药监局新药评审专家，国家药监局医疗器械评审专家，中华医学会医疗鉴定专家，多杂志副主编、编委及审稿专家
长期致力于TB的发病机制、疫苗与诊断技术开发、流行病学及新药临床试验等领域的研究：深入开展大规模人群队列研究，明确我国大学生人群Mtb感染率和BCG保护效率；构建和组织实施“结核感染免疫诊断分层解决方案”，牵头完成我国40年来首个结核I类新药（EC）的临床试验及上市；积极探索TB防控“关口前移”新策略，建立和推广结核潜伏感染早期筛查和精准干预体系；针对当前TB防治瓶颈问题，提出的“一体化综合防控策略”为“End TB”贡献了中国原创理论和技术产品体系。主持包括国家“十三五”传染病重大专项、重大新药创制项目、国家自然基金重大课题在内的国家、省部和市级科研项目11项，合计研究经费超7260万元。在NEJM、Lancet、PNAS等顶级期刊发表学术论文73篇，组织撰写指南与专家共识3篇，主编专著1部。相关成果获“中国防痨协会科学技术奖”一等奖和“上海医学科技奖”三等奖，多次被WHO指南引用
丁峰
深圳国家感染性疾病临床医学研究中心，副研究员
中国科学院生物信息学博士
深圳市高层次专业人才
主持国家级课题2项，市级课题1项
研究领域：结核生物标志物的发现与鉴定，原发性免疫缺陷病致病基因的鉴定