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阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）作为一种常见的神经退行性疾病，其发病机制一直是医学研究的重点。
近期，《自然衰老》（Nature Aging）杂志上发表的一项研究为我们提供了新的视角：听力损失不仅与AD发展相关，而且可能是促进疾病进展的一个重要因素。
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流行病学研究已经揭示了听力损失与AD发展之间的相关性，但背后的因果机制并不清楚。潘和同事们的研究通过实验提供了证据，表明听力损失可能通过生长分化因子1（Growth Differentiation Factor 1, GDF1）途径促进AD的发展。
研究团队在AD的APP/PS1转基因小鼠模型中发现，化学或手术诱导的听力损失通过抑制GDF1-AKT信号通路，促进了AD相关病理和认知障碍的进展。而GDF1的过表达则可以改善认知衰退。这一发现不仅提供了听力损失在AD中影响的分子机制，还为开发预防和治疗AD及其相关痴呆（Alzheimer's Disease-Related Dementia, ADRD）的潜在治疗策略提供了新思路。
听力损失通过GDF1介导的AKT信号通路促进了阿尔茨海默病（AD）的发展，图源文章
研究者们通过在AD的APP/PS1小鼠模型中诱导耳聋，并记录听觉脑干反应，发现耳聋导致海马、听觉皮层和颞关联皮层中Aβ的沉积增多。此外，听力损失的小鼠表现出认知表现下降和突触功能障碍。通过RNA测序技术，研究团队发现Gdf1是听力损失小鼠中最显著下调的差异表达基因。
研究进一步揭示了GDF1激活AKT信号通路，抑制了AEP（Amyloid Precursor Protein, APP）的活性，减少了APP和Aβ的产生，保护了突触免受退化。听力损失通过抑制AKT并激活AEP，加剧了AD相关病理和认知衰退。
研究还探索了听力损失诱导的GDF1调节的上游因素。C/EBPβ（CCAAT增强子结合蛋白β）被发现可以结合到Gdf1基因的启动子区域并抑制GDF1的表达，导致AEP的激活，从而加剧了AD相关病理和认知衰退。
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潘和同事们的研究不仅阐明了听力损失和AD之间的生物学联系，而且为AD和痴呆的治疗和预防提供了新的策略。通过上调GDF1-AKT-AEP调节通路，可能有助于减缓和/或预防AD的进展。此外，听力损失作为一个可修改和可治疗的风险因素，其在AD和ADRD的发展和进展中的作用不容忽视。
参考
Zhao HB, Yang Y. Hearing loss promotes Alzheimer's disease. Nat Aging. 2024;4(4):443-444. doi:10.1038/s43587-024-00606-2