Cells：揭秘HIV病毒与宿主细胞的相互作用

人类免疫缺陷病毒(HIV)在病毒分类学上属于反转录病毒科慢病毒属中的人类慢病毒组。虽然在20世纪80年代被发现并宣布流行，但有证据表明，早在20世纪20年代就存在流行前的 HIV 毒株。

根据遗传和抗原变异，HIV 分为 HIV-1 型和 HIV-2 型。HIV-1 是毒力最强、传播最广的病毒，也是全球流行病的罪魁祸首，我国以 HIV-1 为主要流行株；而 HIV-2 主要限于西非，目前还未形成全球性扩散，但1999年起，我国部分地区已发现有少量 HIV-2 型感染者，随后多地报道 HIV-2 输入性病例，因此两种生物学表型的 HIV 病毒都值得密切关注。

HIV-1 入侵宿主的主要受体是表达于T淋巴细胞、单核巨噬细胞以及树突状细胞表面的CD4分子。HIV 需借助易感细胞表面的受体进入细胞，包括第一受体（ CD4，主要受体）和第二受体（ CCR5 或 CXCR4 等辅助受体）。根据 HIV 对辅助受体利用的特性，将 HIV-1 分为 X4 和 R5 毒株两种生物学表型。它们在受体趋向性方面有所不同：R5 型病毒通常只与 CCR5 受体有亲和力，而 X4 型病毒常常同时与 CXCR4、 CCR5 和 CCR3 受体有亲和力。CCR5 和 CXCR4 在不同 T 细胞 亚群上的表达存在差异，初始T淋巴细胞（CD45RA） 高表达 CXCR4，而记忆性T淋巴细胞（CD45RO）高表达 CCR5。巨噬细胞和树突状细胞也高表达 CCR5。

在疾病的早期阶段，HIV常利用 CCR5 作为辅助受体，而在疾病进展到晚期时病毒常利用 CXCR4 作为辅助受体。由于 CD4+T 淋巴细胞是适应性免疫系统的调节者，在HIV耗尽 CD4+T 细胞后，极大程度地削弱了人体免疫系统，最终进展为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)阶段。

HIV最常见的传播方式是与感染者发生无保护的性行为。其他传播方式包括母婴传播、使用受污染的针头和输注受感染的血液。男男性行为者和注射吸毒者感染HIV的风险更高。感染者的精液、阴道液和血液等体液含有自由漂浮的病毒和受病毒感染的CD4+阳性细胞，有助于将感染传播给下一个细胞或宿主。

据估计，全世界有3840万人感染HIV。自疫情开始以来，约有8420万人感染，4010万人死亡。撒哈拉以南非洲的HIV感染率最高，占全球负担的70%以上。

HIV 是一种变异性很强的病毒，各基因的变异程度不同，env基因变异率最高。HIV 发生变异的主要原因包括：反转录酶无校正功能导致的随机变异；病毒在体内高频率复制；宿主的免疫选择压力；病毒DN与宿主DNA之间的基因重组；以及药物选择压力；不规范的 ART 以及患者依从性差。种种因素的影响下，最终导致耐药变异。

自HIV发生传播到被人们发现以来，在无数人的努力下，HIV与宿主细胞的分子相互作用、宿主细胞对病毒的反应以及这种相互作用的潜在治疗意义已获得了巨大的进展。在全球各团队的积极研究下，抗逆转录病毒药物得以成功开发，也成为控制HIV大流行的一个非常重要的里程碑。但在彻底治愈HIV感染方面，至今仍是一筹莫展。关于病毒-宿主细胞相互作用机制，我们仍然有许多不完全了解的领域，这可能是开发治愈HIV感染的新治疗策略的关键。

近期，一篇发表在Cells杂志上的综述，深入概述了关于HIV生命周期及其与促进或抑制病毒进展的细胞蛋白的多重相互作用的最新研究内容，帮助我们理解HIV发病机制的重要相互作用，从而推动未来HIV靶向治疗研究取得长足进步。

HIV-1病毒粒子呈球形，病毒糖蛋白尖峰(糖蛋白120(Gp120)和gp41)从病毒包膜(Env)突出。其他结构包括组抗原(GAG)，负责从高产感染的细胞中引导病毒粒子的形成，以及POL蛋白，含有对病毒复制至关重要的酶，如逆转录酶、蛋白酶和整合酶。病毒蛋白，如病毒蛋白R(VPR)、病毒蛋白U(VPU)和病毒粒子感染性因子(VIF)，对于调节核输入、复制、CD4分子的降解、病毒粒子从细胞中释放以及加强病毒致病作用具有重要作用。

HIV生命周期包括11个阶段，包括结合/附着、融合、贩运、核进口、反转录、整合、转录/翻译、组装、萌芽和释放（图1）。

早期阶段始于病毒与宿主细胞受体相互作用（1），导致病毒融合,并将病毒核心释放到宿主细胞的细胞质中（2）。

随后，随着反转录和核导入的开始，病毒核心被运过细胞质（3）（4）。

病毒成分通过核孔被带入细胞核，在核孔中，病毒成分被定位在转录活跃的染色质上，同时进行脱壳和反转录（5）。

随后，病毒基因被转录（7）和转录（8）成 Gag 多聚蛋白，Gag 多聚蛋白在宿主膜上组装（9）和定位，接着是未成熟病毒的出芽（10）。

在 HIV-1生命周期的最后阶段，即所谓的成熟阶段，病毒蛋白酶会将Gag多蛋白裂解为其功能蛋白（11）成分。

宿主细胞受体和辅受体在决定HIV的嗜性和致病机制中起着至关重要的作用。HIV的共同受体的作用由病毒环境蛋白决定，R5株与早期疾病有关，而X4株则与晚期疾病有关。

病毒融合和进入机制是使病毒能够感染宿主细胞的关键。病毒融合蛋白在融合过程中经历显著的构象变化，克服能量障碍融合宿主细胞和病毒的膜。

一些病毒还可以调节细胞-细胞融合，导致产生表达大量病毒抗原的多核细胞。这一过程取决于细胞环境和组织结构。为了开发有效的疫苗和基于抗体的治疗方法，最大限度地减少致病病毒变异的传播，必须了解病毒融合和进入的机制。

HIV衣壳在细胞核中脱壳，这与之前的理论认为逆转录酶将HIV RNA转化为细胞质中的DNA相矛盾。核孔蛋白153(NUP153)与衣壳相互作用，帮助衣壳进入细胞核。核孔蛋白358(Nup358)和TNP03也参与了HIV的核输入。裂解和多聚腺苷酸化特异性因子6(CPSF-6)与HIV衣壳蛋白(CA)结合，促进病毒核蛋白复合体的核输入。这些分子的作用使得病毒复合体能够进入细胞核并定位。

HIV感染的特征是免疫系统受损，导致机会性感染、自身免疫性疾病和恶性肿瘤。病毒以CD4+T细胞等特定免疫细胞为目标，将其耗尽或致其功能障碍，所以低CD4+T细胞计数是艾滋病的诊断标准。病毒还通过降低MHC分子、抑制抗体产生和免疫衰竭等机制逃避免疫系统。下文就将阐述HIV如何逃避人体的免疫系统，最终导致不可挽回的病程结果，更深入地了解HIV免疫逃避的因素，是治疗和疫苗开发的一大突破口。

HIV通过下调MHC I和II类分子的表达来逃避宿主免疫系统的机制，是经由HIV-1辅助蛋白Nef介导的作用实现的。Nef与MHC I和II分子的细胞质尾巴相互作用，并将它们重定向到内吞途径进行降解。这种作用的可能机制是，通过Nef与磷酸尿酸簇分类蛋白1(PACS-1)结合，通过PI3K依赖的过程篡夺ARF6的内吞途径，将细胞表面MHC-I下调到反高尔基网络。

HIV的VPU蛋白通过与宿主蛋白相互作用，导致MHC I类分子的降解。VPU通过靶向宿主蛋白β-TrCP和Tetherin来干扰新合成的MHC I分子的运输。这一过程损害了病毒抗原对细胞毒性T细胞的呈递，从而帮助病毒逃避免疫监视。

其结果是，免疫系统识别和响应HIV感染细胞的能力受到损害，这使得病毒能够逃避免疫清除并在宿主体内存活。

病毒包膜糖蛋白gp120是HIV病毒上的一种蛋白质，具有高度可变性。它可以迅速突变，以逃避免疫系统的识别，导致产生无法使免疫系统阻止病毒进入的非中和抗体。非中和抗体通过与gp120结合，可以阻止病毒表位的识别，并通过下调免疫效应细胞的功能来帮助病毒逃避免疫系统的监视。此外，HIV还可以通过诱导多克隆B细胞激活来分散免疫系统的集中攻击，进一步促进病毒逃逸。通过上述机制，HIV产生的非中和抗体，能够通过多种机制帮助病毒持续存在并逃避免疫系统的攻击。

HIV可通过以下多种机制，在分子水平上引发免疫衰竭，导致T细胞功能受损：

1.HIV感染会导致持续的抗原刺激，从而引发T细胞的活化和增殖，最终导致T细胞数量耗尽。

2.HIV会上调T细胞上的抑制性受体，如PD-1、CTLA-4和TIM-3，这些受体负面调节T细胞的激活和功能。

3.HIV降低了T细胞中关键的转录因子和细胞因子的表达，例如T-bet、干扰素-γ和IL-2，这些因子对于T细胞功能至关重要。

T辅助细胞在协调针对病毒的免疫反应中起着重要作用，而HIV通过破坏特异的T辅助细胞来逃避宿主免疫系统。这一过程通过多种机制，在分子水平上发生：

1.HIV可以通过诱导细胞凋亡或程序性细胞死亡直接杀死受感染的T辅助细胞。

2.感染HIV的细胞还可以通过释放TAT、Nef和gp120等病毒蛋白来导致未感染的T辅助细胞受到伤害，这些病毒蛋白通过多种机制激活附近细胞的凋亡途径，如上调Fas、FasL和肿瘤坏死因子α的表达，降低Bcl2的表达和激活P53。

3.HIV的病毒蛋白可以通过破坏细胞蛋白质和细胞器（如线粒体）的正常功能来诱导细胞死亡，这可能导致感染和未感染的T辅助细胞死亡。

HIV可以通过产生抗原逃逸变异体病毒株，来规避宿主免疫系统的攻击，其病毒蛋白具有免疫系统难以识别的突变。以下三个机制支持这一观点：

1.HIV具有高速度的复制能力，这导致大量可能发生突变的病毒颗粒的产生。

2.负责复制病毒基因组的HIV逆转录酶容易出现错误，从而增加了在复制过程中发生突变的可能性。

3.免疫系统通过对特定病毒蛋白施加选择性压力来抵抗HIV，这可能导致难以被免疫系统识别的变异体的出现。

可见，HIV可以积累突变，使其能够逃避免疫系统的识别并持续复制。这导致了HIV变种的多样化群体，这些变种可以在宿主体内持续存在，并逃避免疫系统的清除。

HIV通过改变包膜复合体的结构和快速突变的方式逃避宿主免疫系统。包膜蛋白高度糖基化，保护脆弱区域免受抗体识别。而频繁改变包膜蛋白的形状恰恰使得免疫系统很难产生针对HIV的有效抗体，病毒得以在宿主体内持续存在。

干扰素主要由宿主细胞产生和释放，包括免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞、T细胞）和非免疫细胞（如成纤维细胞、上皮细胞），以应对病毒感染、某些细菌感染或其他免疫触发因素。当宿主细胞检测到病毒颗粒时，产生的干扰素通过诱导抗病毒蛋白的表达和激活免疫细胞的机制来创造抑制病毒复制的抗病毒环境。

然而，病毒可以通过阻断Janus激酶（JAK）/信号转导和转录激活（STAT）途径来破坏这种宿主防御机制，导致干扰素的产生终止。JAK/STAT通路在调节HIV等病毒感染期间的炎症反应中起着关键作用。激活JAK/STAT途径可能有助于控制HIV，但HIV的VPU和Nef蛋白通过干扰素-α的刺激来干扰JAK/STAT的激活，减少其诱导效果。此外，HIV还促进1型干扰素JAK/STAT途径组件的降解，从而抑制特定干扰素刺激基因（ISGs）的诱导。各种病毒都具有逃避JAK/STAT信号的机制，而异常的JAK/STAT信号与免疫系统失调密切相关。

HIV-1病毒感染性因子(VIF)是HIV-1病毒中的一种蛋白质，对病毒的生存和入侵起关键作用。它能中和宿主细胞的防御机制，允许病毒继续复制和传播。另外，Elongin-cullin-SoCs(ECS)盒与HIV相关因素有关，它参与免疫反应的调节，了解其在HIV感染中的作用对于病毒疗法的发展非常重要。此外，还有一些限制因子如SAMDH1和NLRX1亚型，它们对感染的免疫反应起调控作用，影响病毒的复制。

HIV-1的感染进程受到病毒和宿主细胞的共同调控。模式识别受体（PRRs）在启动宿主免疫反应中扮演着关键角色。

在HIV-1感染的早期阶段，即感染后的最初几个小时到几天，病毒会在树突状细胞和巨噬细胞/单核细胞等细胞内进行复制，此时在血液中无法检测到病毒，这一阶段被称为“月食阶段”。早期/近期感染的特征包括高病毒载量和免疫细胞的耗竭，最终导致免疫缺陷。如果不进行治疗，感染者将因艾滋病而死亡。

在感染初期，先天免疫细胞，如树突状细胞、NK细胞、NKT细胞、CD4T细胞和B1细胞巨噬细胞/单核细胞对感染做出反应，并诱导ϒδ+和CD8T淋巴细胞等适应性免疫系统细胞。先天免疫反应不需要基因重排，具有非特异性，通过模式识别受体识别HIV感染，并引发其他先天相关因子来对抗HIV。

天然免疫系统中的成分包括皮肤黏膜上皮细胞、吞噬细胞和NK细胞等细胞，以及细胞因子、趋化因子、补体和甘露糖结合凝集素等可溶性因子。树突状细胞通过识别HIV的PRR（模式识别受体）来触发抗病毒反应，进而诱导干扰素的表达和分泌。干扰素通过与细胞表面的受体相互作用，激活JAK/STAT信号通路，从而产生抗病毒作用。哨兵树突状细胞和巨噬细胞在感染反应和适应性免疫中起重要作用。树突状细胞和单核细胞分泌的细胞因子也对NK细胞的激活具有重要作用。

病原体识别受体(PRRs)是一种免疫受体，可识别病原体(如细菌或病毒)上的基础分子模式。PRRs由包括巨噬细胞和树突状细胞在内的各种免疫细胞差异表达。PRRs是先天免疫系统的重要组成部分，启动下游信号，从而产生细胞因子、趋化因子和能够激活适应性免疫反应的分子。

PRRs（模式识别受体）可分为多类，包括TLRs、NLRs、RLRs和CLRs等。TLRs是最广泛研究和表征的PRRs，能识别多种病原体相关分子模式（PAMPs），如内毒素、脂蛋白和病毒核酸。TLRs与特定配体结合后，会激活多条下游信号通路，导致炎症和抗病毒免疫反应的基因表达。

Toll 样受体是免疫系统的抗原传感器。它们能识别多种外来抗原，从而帮助免疫系统做出适当的反应

在HIV感染中，PRRs起着关键作用。它们能迅速识别HIV并启动早期免疫反应，产生细胞因子、趋化因子和干扰素，刺激免疫细胞，创造抗病毒环境，并激活适应性免疫反应。例如，TLR7和TLR8在浆细胞样树突状细胞中表达，能识别HIV的单链核糖核酸，触发抗病毒细胞因子反应。但HIV具有逃避PRR识别和持续感染的能力，通过病毒蛋白如Nef和VPR来下调PRR表达或阻断下游信号通路，从而抑制PRR信号。

DC可以识别抗原，处理并呈现给T细胞，激活适应性免疫系统。DC分为浆细胞样树突状细胞（pDC）和两种“经典”或“传统”树突状细胞（cDC1和cDC2）。所有树突状细胞表达HIV结合和进入的受体CD4，以及成熟标记CD83和CD80/CD86，这些标记参与抗原提呈和T细胞激活。

pDC是一种特殊的免疫细胞，主要通过识别病毒并产生1型干扰素来启动强烈的抗病毒免疫反应。它可表达TLR7，通过内吞作用识别病毒，并激活信号级联，促进pDC成熟，并产生干扰素-α、干扰素-β和肿瘤坏死因子-α。此外，pDC还表达趋化因子受体，如CCR5、CD40、CD80和CD86共刺激分子。I型干扰素不仅促进蛋白质的产生、细胞的生长和存活，还建立了一种“抗病毒状态”。TLR7识别病毒核酸后，会通过胞浆TIR适配器MyD88的募集，招募干扰素调节因子7(IRF7)，进而调节1型干扰素的表达。

传统的树突状细胞（DC）通过递呈抗原给T细胞连接先天免疫和获得性免疫，在免疫反应中起着重要作用。它们产生多种细胞因子，包括炎性细胞因子，如IL-6、IL-12、IL-15、IL-23、肿瘤坏死因子和IL-1β。这些细胞因子在抑制HIV-1感染方面具有重要意义。然而，树突状细胞在慢性HIV感染中可能导致免疫衰竭。持续刺激树突状细胞分泌干扰素1会导致免疫系统持续激活和CD4+T细胞凋亡。

巨噬细胞是对病原体的先天免疫反应中的关键参与者，它们能够广泛摧毁的病原体，同时兼具抗原前体细胞的作用，使其成为先天免疫系统的重要组成部分。与大多数髓系细胞不同，巨噬细胞的寿命更长，有几个月到几年不等。巨噬细胞广泛分布于人体内，几乎存在于人体的每一个组织。虽然多数人认为巨噬细胞并不能自我更新，但有证据表明，组织巨噬细胞的确能够自我补充。

病毒与巨噬细胞的相互作用在HIV疾病过程中非常重要。在HIV的性传播中，巨噬细胞与CD4+T细胞和DC一起在生殖器黏膜中遇到HIV。在疾病的早期阶段，巨噬细胞在对HIV感染的免疫反应中发挥着关键作用，起到吞噬和清除病毒颗粒和受感染的细胞的主要作用，同时通过Toll样受体途径识别病原体，并激活多个信号通路（如NF-κB和IRFs），促使细胞因子、趋化因子和IFN的产生，抑制病毒复制并激活适应性免疫反应。此外，巨噬细胞还利用炎症体途径摧毁病毒，通过激活caspase-1来处理和释放促炎细胞因子。在控制HIV复制方面，巨噬细胞中的自噬也起着重要作用，但HIV可以劫持自噬机制促进其在巨噬细胞内的复制和存活。

巨噬细胞与CD4+T细胞一样对HIV易感，尤其对R5病毒敏感。巨噬细胞在HIV传播中同样扮演重要角色，即使在服用抗逆转录病毒药物的人中也是如此。感染HIV的巨噬细胞与CD4+T细胞的相互作用时间更长、更稳定，有助于病毒传播。与CD4+T细胞相比，巨噬细胞对HIV细胞病变的抵抗力更强，在感染后存活时间更长。巨噬细胞常驻于次级淋巴器官中，使得抗逆转录病毒药物渗透减少，即使在抗逆转录病毒治疗存在的情况下，病毒复制可能仍然活跃。受感染的巨噬细胞有助于病毒的释放，具有充满病毒的膜连接的隔间。

CD4+T细胞是免疫系统重要组成部分，是对抗HIV等病毒的主角。而HIV恰恰会攻击、感染CD4+T细胞，导致其逐渐枯竭，最终导致艾滋病的发病。CD4+T细胞对HIV的感染机制涉及多种信号通路和生化相互作用，包括激活、信号事件和转录因子的动员，从而引发免疫细胞的招募和激活。

CD8+T细胞是识别并直接清除感染病毒的细胞。在HIV感染的急性期，由于APC和CD4+T细胞的刺激，CD8+T细胞的活性增加，导致CD8+T细胞通过释放颗粒酶和穿孔蛋白杀死病毒感染的细胞，颗粒酶可以诱导靶细胞凋亡，穿孔蛋白穿孔靶细胞的细胞膜，从而杀死细胞。

CD8+T细胞也是通过呈递病毒多肽在MHC 1分子上识别受感染的细胞。激活后，它们产生干扰素-γ等细胞因子，抑制病毒复制并创造抗病毒环。由CD8+T细胞激活后产生的干扰素-γ，可以通过在感染细胞中诱导抗病毒活性来直接抑制病毒复制。

作为一类免疫细胞，CD8+T细胞可以分化为效应T细胞和记忆T细胞：效应T细胞具有强烈的细胞毒活性，但寿命较短；记忆T细胞可以持续数年，并在再次暴露于抗原后迅速和增强反应。在早期HIV感染中，效应CD8+T细胞的产生对控制病毒复制至关重要，而长期记忆的CD8+T细胞对于解决感染是必不可少的。

在HIV的慢性感染过程中，CD8+T细胞功能逐渐受损，导致免疫系统失效。慢性HIV感染中的CD8+T细胞损伤可能由多种因素引起，包括CD4+T细胞耗竭、CD8+T细胞耗竭、功能失调的CD8+T细胞亚群的扩张以及抑制CD8+T细胞活性的Tregs的扩张。

多项研究发现，HIV感染、传播和进展存在明显的性别差异：

女性感染艾滋病毒的特点：初始免疫反应较强，特点是高CD4+T细胞计数、低病毒载量和高CD8+T细胞活性；

男性感染的特点：高病毒载量、低CD4+T细胞计数和低CD8+T细胞细胞毒活性。然而，女性有早期的免疫衰竭，加速发展为艾滋病的速度与男性相当，进展为艾滋病的病毒载量低于男性。

包皮和阴道黏膜都含有CD4+T细胞，在与感染者发生性行为时，黏膜部位感染艾滋病毒；与女性相比，男性CD4+T细胞表达更高的CCR5受体，这意味着男性更有可能在一次性接触中感染病毒颗粒较高的病毒，从而初步解释了男性在初次艾滋病毒感染中病毒载量较高的原因。此外，阴道和包皮中的朗格汉斯细胞将病毒颗粒输送到当地的淋巴管，在感染和传播感染的过程中再将病毒呈现给CD4+T细胞。因此，接受包皮环切术的男性因包皮丢失而感染艾滋病毒的几率降低高达60%，包皮丢失显著降低了CD4+T细胞和朗格汉斯细胞。

女性生殖道黏膜结构、细胞和微生物区系受到调节月经周期的激素的影响。雌激素使黏膜增厚，并增强对感染的更强免疫反应；因此，在雌激素影响的月经阶段，妇女感染艾滋病毒的风险低于受黄体酮影响的阶段。女性生殖道黏膜损伤显著增加了在性交过程中感染艾滋病毒的可能性；因此，黏膜免疫对预防艾滋病毒很重要。

女性通常对包括病毒感染在内的自身和非自身抗原有更强的免疫反应，这可能是因为女性具有两个X染色体，其中某些基因有助于免疫系统的更高表达。相比之下，男性只有一个X染色体，因此免疫活性较弱。这些性别差异的机制还不完全清楚，但同样解释了女性更容易患上自身免疫性疾病的原因。

可以解释女性更强免疫反应的第一个机制是“X染色体连锁基因”的存在，这些基因有助于女性TLRs的更高表达。TLR7在女性中较高，位于X染色体上，女性有两个X染色体副本，而男性只有一个。对于X染色体的一个副本，已证明高达23%的基因可以逃脱失活；因此，由于基因剂量效应，女性可能有更高水平的TLR7。男性Y染色体携带的“X染色体连锁基因”很少，所以男性的免疫不像女性那样具有基因剂量优势，从而导致免疫活性较弱。

性别间免疫反应差异可归因于性激素，特别是雌激素。雌激素能够调节TLR7和TLR8的表达，增强对单链RNA病毒（如艾滋病毒）的免疫反应。此外，雌激素还通过增加免疫细胞数量和活性，刺激免疫反应，并调节细胞因子的产生。这些过程导致T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞的活化和增殖。雌激素通过与雌激素受体结合，刺激细胞因子的释放。总体而言，这些过程有助于调节免疫反应。

雌激素通过与膜相关的雌激素受体（如GPR30）结合，激活细胞内的信号级联（如MAPK通路），这些信号通路调节免疫细胞产生细胞因子，增强免疫反应。绝经后的HIV携带者(WLH)对艾滋病毒的免疫反应较弱，病毒载量较高，说明雌激素在女性中对免疫反应的增强起到关键作用，是女性获得更强免疫反应的“金钥匙”。

另一方面，雄激素通过减少T细胞激活所必需的关键信号分子如CD28和CD4的表达来抑制T细胞的激活，并抑制对T细胞增殖和生存至关重要的白细胞介素2(IL-2)的产生。雄激素可以调节免疫细胞产生细胞因子。例如，它们减少IL-1、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的产生，增加IL-10(IL-10)等抗炎细胞因子的产生。

此外，雄激素促进Treg的发育，Treg抑制免疫反应，并增强促进Treg发育的分子的表达，如转化生长因子-β(TGF-β)和白介素10(IL-10)。雄激素可以通过减少树突状细胞成熟和功能所必需的分子的表达，如CD80、CD86和MHC II类分子，抑制树突状细胞的功能，而树突状细胞对启动免疫反应非常重要。最后，雄激素还通过减少NK细胞表面激活受体的表达来抑制NK细胞的活性，如NKG2D和NKp46；净影响是男性的免疫反应较弱。

雄激素还通过以下多种途径抑制免疫反应：通过减少T细胞激活所需的关键信号分子的表达，抑制T细胞的激活和增殖；调节免疫细胞产生细胞因子，减少促炎细胞因子的产生，增加抗炎细胞因子的产生；促进Treg的发育，抑制免疫反应，并抑制树突状细胞的功能，最终抑制NKG2D和NKp46等NK细胞的活性，这就是为什么雄激素会抑制男性的免疫反应。

总体而言，艾滋病毒免疫病理学与性别有关的动态可能对艾滋病毒的管理产生影响，其中可能包括活性药物在荷尔蒙或其他生物影响下的生物利用度降低。

HIV的发病机制是由宿主和病毒之间复杂的相互作用决定的。HIV通过多种机制在宿主细胞内继续复制，包括MHC分子下调、非中和抗体的产生以及免疫衰竭的诱导等。宿主防御机制通过下游激活几个转导途径来控制和减少病毒复制。性别差异在感染和艾滋病毒疾病进展中起重要作用，女性更容易受到感染，但对感染有更强的免疫反应。未来的研究可以深入探究种族、遗传和环境因素对宿主与细胞相互作用的影响，以改进艾滋病毒疾病管理和寻找治愈方法，针对巨噬细胞中HIV病毒的药物正在开发中。

该综述总结了影响HIV-宿主细胞相互作用的多个关键问题，但尚未调查种族、遗传(与性别无关)、混合感染和环境因素的影响。艾滋病毒宿主细胞的相互作用很复杂，因此往往难以理解，但了解艾滋病毒与宿主细胞的相互作用是开发有效治疗艾滋病毒感染的方法的关键。随着HIV研究愈加深入，未来实现彻底治愈艾滋病的美好期望，或许不再只是想象。

[1]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组，中国疾病预防控制中心. 中国艾滋病诊疗指南(2021年版)[J]. 协和医学杂志, 2022, 13(2): 203-226. doi: 10.12290/xhyxzz.2022-0097

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