大咖访谈丨陆伦根教授：直面挑战，探寻NAFLD/NASH新药研发未来之路

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）目前是世界范围内最常见的肝脏疾病，也是肝脏相关发病率和死亡率的主要原因。据统计，NAFLD的患病率已高达38%，并且这一数字还在以惊人的速度不断攀升。非酒精性脂肪肝炎（NASH）作为NAFLD的严重表现形式，因其复杂的发病机制，新药研发与临床试验的推进面临重重挑战。

近日，在“第八届药物性肝损伤国际论坛暨第九届药物性肝损伤全国学术会议”上，上海交通大学医学院附属第一人民医院陆伦根教授进行了题为“胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂治疗NASH临床研究进展”专题报告，就NASH新药研发的现状、挑战以及未来治疗前景进行了深入剖析。《国际肝病》第一时间邀请到陆伦根教授就相关话题进行深入剖析。内容整理如下。

NAFLD，也称代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），总的来说，其新药研发的格局目前呈现出活跃但充满挑战的局面。在NAFLD这个领域，尚无针对此种疾病的有效疗法，在临床实践中可供选择的治疗方案仍然有限，很多被寄予厚望的药物在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中由于未达到疗效终点而宣告失败。

尽管全球首款NASH新药瑞美替罗（Resmetirom）于今年3月14日在美国获批上市，主要用于治疗伴有肝纤维化的NASH患者，但这第一个新药的效果并不是最好的。瑞美替罗52周治疗数据显示，患者纤维化改善至少 1 级的比例分别为26%（高剂量100 mg）、24%（低剂量80 mg）和14%（安慰剂）；在治疗 24 周时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等多种脂质和脂蛋白指标降低水平的次要终点上，三个组比例分别为 -16%、-12% 和 1%。从现有数据来看，它对脂肪病变和纤维化的改善作用并没有达到理想效果，仅是比安慰剂要好一点，且对大部分患者可能并不奏效。这些数据还是基于大样本研究得出的，可见该药物的治疗效果并不能满足我们大部分的临床需求。总之，当前的临床需求与新药的疗效之间存在明显差距，这敦促我们继续寻找更高效、更满意的治疗方案。

NAFLD新药研发为什么这么难？原因众多，首先是NAFLD的发病机制非常复杂，目前仍存在较多科学争议，加之患者异质性和疾病亚型分类也未明了，导致参与研究的学者们认知有很大落差。其次，在研新药普遍存在作用机制单一或偏“下游通路”的问题，缺乏明显疗效，可能发生脱靶效应，导致临床研究失败。再者，NAFLD患者往往伴有其他代谢性疾病，如肥胖、糖尿病和高血压等，这使得临床试验的设计和实施变得复杂，需要充分考虑患者的整体健康状况和合并症。此外，NAFLD的自然病程较长，且缺乏明确的生物标志物来预测疾病的进展和转归，这也给临床试验的评估带来了困难。但不管怎么说，人类总是在不断的失败中前行，相信随着学科进展以及临床研究方案优化，NAFLD领域一定会出现突破性的治疗方法，使更多患者获益。

目前针对NASH这一疾病，全球有上百种药物在研，根据不同靶点NASH药物可以分为FXR激动剂、THR-β激动剂、GLP-1R激动剂和PPAR激动剂等。其中FXR激动剂、GLP-1类药物在研发热度上远超其他靶点。尤其是GLP-1类药物因其优秀的降糖减重效果备受关注，既往数据已表明，GLP-1受体激动剂药物显现出针对NASH治疗的积极潜力。

随着对GLP-1靶点研究的深入，人们发现GLP-1类药物主要通过减少体脂和肝脏脂肪含量，改善生化指标和肝脏炎症，从而发挥治疗作用。具体来说，GLP-1RA可通过多种途径改善代谢性肝病，包括减重、抗炎、减少摄食、促进胰岛素分泌、增加肝脏糖原合成/减少糖异生、促进肠道乳糜微粒合成和分泌减少等。然而，从现有数据来看，这类药物在改善纤维化方面的效果尚不显著，需要进一步观察和研究。

鉴于NAFLD与糖尿病之间的密切关联，抗糖尿病药物治疗NAFLD的作用一直是科研关注热点。GLP-1受体激动剂最初因优秀的降糖效果而受到关注，后又因显著的减肥效果而火出圈，目前研究发现GLP-1类药物不仅可以降糖减重，还能保护肝细胞、减少脂肪和保护心血管等。因此，总的来说，GLP-1受体激动剂主要是对肥胖和糖尿病相关的脂肪性肝病有一定治疗效果。

由于NASH是一种异质性疾病，具有相当复杂的病理生理学。这种异质性和复杂性使得我们很难找到适用于大多数患者的单一治疗药物。因此需要结合其他药物共同实现治疗目的。但同时，复杂的病理生理学机制也为NAFLD/NASH提供了多种潜在治疗靶点。目前药物研发的重点是代谢途径的调节、炎症级联反应和（或）影响纤维化的机制。未来可能会采用多靶点联合治疗来控制和治疗NAFLD，这种综合治疗方法有望为NAFLD患者带来更好的治疗效果，并为更多患者带来福音。随着医学研究的不断深入和临床实践的积累，我们有理由相信，在不久的将来，NAFLD/NASH的治疗将迎来新的突破和进展。