编者按：碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）是临床耐药细菌诊治的一大难点，2024年世卫组织将其列为新药研发的关键优先（Critical group）病原体。但预防CRE感染仍然是临床面临的重要课题。在近期举行的中华医学会第四次全国细菌真菌感染学术会议，中南大学湘雅医院李春辉教授就耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）定植及继发感染的进展进行了精彩介绍，现整理如下。
01 CRE定植与感染患者预后相似
感染指病原微生物入侵到人体，引起疾病，出现发热等症状，同时有白细胞或炎症因子增高等表现。定植指病原微生物存在于人体，没有致病，未出现症状和体征。CRE主要定植部位包括呼吸道、下消化道、口咽、皮肤和泌尿道，对于有CRE发生风险，但无感染表现的定植患者需要进行筛查，这是因为部分特定定植患者的预后与感染患者的预后相似，因此有必要通过筛查发现CRE定植患者并给予恰当的干预以改善预后。目前，美国CDC及欧洲临床微生物协会推荐首选的筛查部位是肠道来源样本（包括粪便与直肠拭子）[1,2]。
碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌研究国际联盟（CRACKLE-2）进行了一项全球多中心病例队列研究[3]，对全球不同地区共991例碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）感染患者的临床结局和微生物学特征进行评估，发现不同地区的CRKP特征、患者基线特征和临床结局存在明显差异；另一项CRACKLE-2 研究美国多中心非肠道CRE定植的患者特征，评估定植部位对临床结局的影响，比较CRE定植与感染患者的临床结局，结果显示547例CRE定植患者总体临床结局、30天死亡率及90天再入院率与255例CRE感染患者相似，但泌尿道定植患者的30天临床结局优于呼吸道定植患者，非肠道CRE定植患者的预后与CRE感染患者的预后相似，临床结局更多受定植部位影响，而非受到“定植”或“感染”分类的影响[4]。但定植和感染之间的预后缺乏差异，部分原因还可能是临床医生难以区分定植和感染。
意大利的CHIMERA多中心队列研究[5]评估了定植产KPC酶的肺炎克雷伯菌（KPC-Kp）继发感染的特征，1071例患者中血流感染（BSI）占所有KPC-Kp感染的54%，直肠拭子样本占所有定植样本的67%，全因死亡率KPC-Kp感染患者34%，定植患者21%，根据耐药机制和常见克隆株序列类型进行分层，显示定植和感染组结局无差异，但严重感染患者的死亡风险比定植患者增高，轻度感染患者未发现额外死亡风险，BSI亚组伴感染性休克患者的死亡风险增加一倍以上。
02 CRE去定植能否降低感染的发生率？
去定植是指将身体任何部位定植的微生物去除的任何手段。2019《ESCMID-EUCIC MDR菌携带者去定植指南》[6]认为，就临床结局而言，多数研究发现去定植后6个月患者的全因死亡率及CRE感染率明显下降，但也有部分研究未发现明显差异。目前口服抗菌药物用于肠道去定植研究的异质性较大，粪菌移植（FMT）仍需要更多研究来证实，特别是随机对照研究以验证FMT根除CRE的安全性和临床效用，益生菌对于产气荚膜梭菌（CPE）肠道定植的成年患者的去定植能力与安慰剂组无明显差异[7-9]，鉴于此专家组不建议三代头孢菌素耐药肠杆（3GCephRE）和CRE携带者常规去定植，目前的证据不足以为AGRE、CoRGNB、CRAB、CRSM、FQRE、PDRGNB和XDRPA定植患者的任何干预提供支持或反对的建议。
基于免疫功能低下携带者CRE感染风险增加证据有限，专家小组建议设计高质量的前瞻性临床研究，以评估免疫功能低下患者CRE感染的风险，研究应包括监测在使用粪便培养物进行治疗期间去定植药物耐药性的发展。仅在血液系统肿瘤及实体器官移植受体，存在CRKP感染高危因素患者中（未有统一高危因素定义），推荐口服黏菌素和庆大霉素进行肠道耐多药革兰阴性杆菌的去定植，但需特别注意口服庆大霉素和黏菌素产生的肠道诱导耐药问题[6]。2021《中国CRE感染诊治与防控专家共识》认为，目前没有循证依据证明何种去定植方法有效，特殊情况下可以根据定植部位选择性采取去定植措施，如抗菌药物、噬菌体、粪菌移植等[2]。
03 CRE感染高危患者
CRE感染高危患者主要来自ICU、血液肿瘤科、感染科、移植科、神经内外科和外科[10-13]，国内最新报道了新生儿CRKP定植率达到了12.1%（174/1438）[14]。血液肿瘤科高危患者包括：1.血液系统恶性肿瘤或者骨髓衰竭性疾病；2.原发性免疫缺陷；3.接受化疗治疗措施导致中性粒细胞缺乏等免疫功能缺陷；4.接受放疗治疗措施导致中性粒细胞缺乏等免疫功能缺陷；5.接受HSCT治疗措施导致中性粒细胞缺乏等免疫功能缺陷；6.接受HSCT患者；7.CRE定植：除肠道定植外，其他部位存在CRE定植；8.既往CRE感染；9.既往使用碳青霉烯类、酶抑制剂复合制剂、喹诺酮类、氨基糖苷类和头孢菌素类抗菌药物；10.老年患者；11.入住ICU；12.长期住院＞10天；13.出现消化道症状；14.出现肛周感染；15.出现胃肠道黏膜炎；16.重度中性粒细胞缺乏（中性粒细胞<0.1×109/L）；17.血液肿瘤疾病合并休克或严重脓毒症。研究显示[15]，世界各地的血液恶性肿瘤（HM）患者均有碳青霉烯耐药菌的感染流行和/或爆发，造成极大危害，必需重视，积极评估风险因素，以指导经验性治疗。
ICU与其它科室高危患者包括：1.（肠道）CRE定植；2.既往多次或长期住院；3.入住ICU；4.接受过侵入性检查或治疗；5.近期接受过手术治疗；6.严重基础疾病；7.应用过多种广谱抗菌药物（喹诺酮类、第三代或第四代头孢菌素、碳青霉烯类、万古霉素）；8.免疫缺陷；9.与CRE定植患者同一病房；10.存在合并的慢性伤口；11.住院前3个月有内镜检查史；12.3个月内曾使用过美罗培南。
一项意大利研究[16]对2019.1-2020.6期间的ICU患者每2个月采集肛拭子，获得性CRE定植率从2019年的6.7%升高到2020.3-4 月的50%，需要护理人员协助变换姿势的患者中67%发生CRE定植，不需要协助的患者中只有37%发生定植。
一项旨在调查耐碳青霉烯革兰氏阴性菌（CRGNB）定植率的前瞻性研究[17]中，对造血干细胞移植（HSCT）病房住院的成年患者每周采集一次直肠拭子，为期8 个月，排除入院时CRGNB阳性患者，共纳入185例骨髓移植患者，其中21例（11.4%）定植CRGNB。多因素分析显示，使用白消安、氟达拉滨、转院、更换病房和中心静脉置管是CRGNB定植的危险因素。目前还未确定血液肿瘤患者CRE主动筛查的最佳频率。推荐对高危患者，于入院时及入院后每周一次进行CRE主动筛查[11]。有研究[18]显示，HSCT患者CRE筛查应以定期连续筛查更好。
2023年Lancet Infect Dis的一项系统分析[19]显示，14049例多重耐药菌定植患者中位随访30天，MDR-GNB（9034例定植患者中845例感染)的合并累积感染发生率14%，VRE(4747例定植患者中229例感染)合并累积感染发生率8%，30天时耐碳青霉烯类革兰阴性菌的感染发病密度和感染累积发生率最高，表明碳青霉烯类耐药革兰阴性菌定植患者的感染风险最高，VRE患者最低。这些数据可能有助于指导预防和治疗决策，并为计划有针对性预防的临床试验形成宝贵的资源。
04 重视CRE肠道定植与继发BSI感染
临床工作中应重点关注CRE肠道定植及继发BSI感染。对2019年中国9个省18家医院208例CRE BSI患者进行的评估显示，30天病死率46.2%，脓毒症或脓毒症休克概率59.6%，30天病死率60.5%[20]。对2018-2021郑大一附院血液科129例合并CRKP BSI的成人血液系统恶性肿瘤患者进行的回顾性研究显示，HM患者合并CRKP BSI死亡率80.6%，中性粒细胞＜0.5×109/L、入住ICU和较高PBS评分是患者28d内死亡的独立风险因素[21]。2017-2018浙大附一血液科单中心回顾性病例对照研究[22]显示，3%（22/734）HM患者住院期间发生CRKP BSI，AML患者占比最高（63.6%），28天全因死亡率77.3%，HM患者发生CRKP BSI的独立相关危险因素包括CRKP肠道定植（3分）、严重中性粒细胞减少（1分）、BSI发生前30天内有创机械通气（IMV）（4分）。
IDWeek 2023期间，一项希腊研究[23]对2019年1月至2022年12月3家医院ICU或其他病房住院的成年患者进行了回顾性研究，患者入院时和每周进行肠道MDROs定植筛查，MDROs包括CRE、CRAB、CRPA和VRE，并分析CRE定植菌和BSI病原体的碳青霉烯酶类型。4427例患者中，1321例为CRE定植，1255例为CRAB，252例为CRPA，859例为VRE。其中，分别有207例（15.7%）、247例（19.7%）、23例（9.1%）和30例（3.5%）患者随后发展为CRE、CRAB、CRPA、VRE-BSI。对ICU住院时间和年龄校正后，肠道CRE定植患者随后发生CRE-BSI的风险增加4倍，CRAB、CRPA和VRE定植患者发生BSI的RR分别为2.3、8.2和2.1。为评估可能的水平传播，对来自143例患者的286株成对CRE菌株进行分析，其中101例（70.6%）患者的定植菌和BSI病原体属于相同细菌种类，并携带相同的碳青霉烯酶类型。
05 CRE定植及继发感染研究的未来
未来关于CRE定植的研究任重道远，主要研究内容包括定植转感染的机制、肠道细菌传播机制、肠-肺轴”的双向调控、抗菌药物对肠道菌群和肠黏膜屏障功能的影响和机制、如何有效区分感染和定植、如何改善预后、不同部位/不同耐药菌定植及继发感染差异和预后差异、确定包括定植部位数量的确切临床特征、如何指导经验性用药，精准治疗（结合分子检测技术）、高风险因素和人群的去定植策略、预防与控制等。
参考文献
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李春辉 教授
中南大学湘雅医院感染控制中心副主任、主任医师/教授、博士生导师
兼任中国感染控制杂志编辑部主任
国家卫生健康委医疗机构感染防控专家委员会委员
中华医学会细菌感染与耐药防治分会(BISC)青委会副组长
中华预防医学会医院感染控制分会委员
湖南省预防医学会医院感染控制分会主任委员
湖南省预防医学会微生态学专委会副主委
湖南省卫生健康高层次人才--学科带头人
湖南省科技人才托举工程--中青年优秀科技人才