定期节食真有用！最新研究表明营养过剩会导致动物过早衰老

随着全球人口老龄化的加速，探索衰老的分子机制和寻找延缓衰老的策略变得尤为重要。最新研究揭示，营养过剩可能是导致动物过早衰老的关键因素。

西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的科学家们在《Nature Aging》上发表的研究指出，细胞内营养信号的过度激活会导致多器官功能障碍和炎症，进而加速衰老过程。这项研究不仅在动物模型中得到验证，还将结果与70多岁人群的血液样本进行了比较，证实了其对人类衰老的适用性。

mTOR（机械靶蛋白）是一种在细胞生长、代谢和衰老中发挥核心作用的蛋白复合物。研究发现，即使mTOR活性仅有轻微增加，也足以引发动物的早期衰老，缩短其寿命约20%。在酵母、线虫、果蝇和小鼠中，mTOR的药理学抑制导致了寿命的延长。此外，在酵母、线虫和果蝇中已经进行了研究mTORC1信号在衰老中作用的遗传方法，但在小鼠中进行等效的遗传研究受到了特定有害表型的出现的限制，这些表型排除了对时间依赖性健康下降的分析。

此次研究提供了新的线索，解释了为何高体重指数（BMI）的人群更易出现或加剧与衰老相关的疾病。同时，这也揭示了热量限制如何通过激活与mTOR相互作用的基因，促进健康衰老。

本研究中，科学家们开发了一种新的研究工具，通过基因敲入技术引入突变的RagC蛋白来调节mTOR活性。这种“欺骗”mTOR的方法，使研究人员能够在不改变动物饮食的情况下，模拟营养过剩的生理状态。

具体来说，该研究人员报告了一个小鼠模型，其系统性增加Rag GTPase-mTORC1活性导致促衰老表型。我们提出，这种表型在Rragcmut/+小鼠中被精确地揭示，因为mTORC1活性的轻微增加。与在mTORC1途径激活更强的品系中看到的组织特异性有害病理学相比，适度和系统的营养素信号增加使小鼠能够存活足够长的时间，并且具有最小的表型变化，以表现出器官功能的时序性下降。

值得注意的是，年轻和老年Rragcmut/+小鼠器官中发生的转录组变化与wt小鼠生理性衰老期间发生的转录组变化有很大的重叠，从而支持从Rragcmut/+小鼠的分子和细胞分析中获得的结论对“正常”哺乳动物衰老的推断，并表明营养素-Rag GTPase-mTORC1轴参与了哺乳动物的寿命。此外，基于来自Rragcmut/+小鼠和七十岁老人的转录组特征的重叠，这一轴的参与也可以推断到人类衰老。

研究显示，通过阻断引起炎症的免疫反应，可以打破由营养过剩引起的恶性循环，改善器官损伤，延长动物的寿命。这为针对慢性炎症的潜在治疗措施提供了新思路。

这项研究不仅加深了我们对衰老分子机制的理解，也为开发延缓衰老的干预策略提供了新方向。未来，通过针对mTOR信号通路和慢性炎症的干预，我们有望更有效地预防和管理与衰老相关的疾病。

Ortega-Molina, A., Lebrero-Fernández, C., Sanz, A. et al. A mild increase in nutrient signaling to mTORC1 in mice leads to parenchymal damage, myeloid inflammation and shortened lifespan. Nat Aging (2024). doi.org/10.1038/s43587-024-00635-x