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引言：二甲双胍，还有多少惊喜等待被发掘？

2024年5月15日，知名学术期刊《风湿病年鉴》（ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES，IF：27.4）发表了一篇题为《糖尿病前期成人患者起始二甲双胍治疗后痛风风险》的研究报告。

来自布列根和妇女医院风湿免疫科的Javier Marrugo博士及其团队在超过1.5万名成年2型糖尿病前期患者中，评估了二甲双胍的使用与痛风风险的相关性，结果显示：在3.9年的中位随访时间内，相比于未使用降糖药的患者，二甲双胍用药物组痛风风险降低32%！

糖尿病“预备军”，面临痛风高风险

Javier Marrugo博士表示，代表着正常血糖和糖尿病（DM）之间的过渡阶段的糖尿病前期（HbA1c 5.7%~6.4%）影响着美国超过9600万人。美国糖尿病协会建议，成人糖尿病前期患者可以接受二甲双胍治疗，以防治进展为2型糖尿病。不过，除外糖尿病，糖尿病前期患者还面临着痛风高风险。

炎症——痛风发作的重要机制之一

痛风是最常见的炎症性关节病，发病与多因素有关。众所周知，高尿酸血症是导致痛风发作的主要危险因素，但研究发现炎症机制同样会导致痛风的发生，如白介素-1β（IL-1β）介导的NLRP3炎症体激活、IL-8水平升高、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路活性增加以及急性痛风中的促炎M1型巨噬细胞特征。

二甲双胍具有抗炎特性，其能够抑制mTOR和核因子κB促炎信号通路。目前已有证据表明二甲双胍在减少炎症方面的潜在作用，例如动脉粥样硬化。那么，二甲双胍在糖尿病前期人群中能否降低痛风风险？为此，Javier Marrugo博士等利用电子健康记录系统进行了本项新用户倾向得分匹配队列研究（2007-2022年）。

二甲双胍组痛风风险降低32%！

经过对25,064名糖尿病前期患者的筛选，最终二甲双胍组纳入1,154名受试者，非降糖药组纳入13,877名受试者。经过中位时间3.9年的随访，二甲双胍组痛风发病率为7.1/1000人-年，非降糖药组为9.5/1000人-年。二甲双胍组痛风相对风险显著降低32%（HR 0.68），绝对风险降低2.4/1000人-年。

不过，线性回归分析并未发现二甲双胍的使用与血尿酸（SU）或C反应蛋白（CRP）之间存在显著关系。随后的分析表明，二甲双胍的使用与HbA1c和BMI降低相关，并在整个随访期间保持一致。

可能的机制？

研究人员表示，二甲双胍使用虽然未带来SU或CRP的显著改善，但可能通过以下途径发挥作用：

➤抗炎作用：二甲双胍具有抗炎特性，能够抑制mTOR（雷帕霉素靶蛋白）和核因子κB等促炎信号通路。在痛风的病理过程中，炎症途径的激活是关键因素之一，因此二甲双胍的抗炎作用可能有助于减少痛风的发生。

➤影响单核细胞的mTOR信号：研究发现，痛风患者的外周血单核细胞表现出mTOR信号特征的升高。二甲双胍通过抑制mTOR途径，可以减少这些细胞因遇到单钠尿酸盐晶体而释放的促炎细胞因子（如IL-1β和IL-8），这些细胞因子是痛风炎症的关键介质。

➤改变巨噬细胞的极化：二甲双胍可能通过激活5'腺苷酸激活蛋白激酶途径，促使巨噬细胞从促炎的M1型极化转变为抗炎的M2型，这可能有助于减轻痛风的炎症反应。

➤降低HbA1c和BMI：研究还发现，二甲双胍使用与HbA1c和BMI的降低相关，这可能与改善胰岛素敏感性有关，而胰岛素抵抗与痛风和尿酸水平的升高有关。

本文小结

总之，本项研究发现二甲双胍的使用与成人前糖尿病患者痛风风险降低相关，作用机制有待深入探索。提示二甲双胍可能在降低前糖尿病患者痛风风险方面带来有益作用。

信源

Marrugo J, Santacroce LM, Paudel ML, et al. Gout risk in adults with pre-diabetes initiating metformin. ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES. 2024 May 15.DOI: 10.1136/ard-2024-225652, PMID:38749572

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《风湿病年鉴》爆大“胍”！二甲双胍显著降低痛风风险32%