吗啡可引起中脑奖赏系统腹侧被盖区(VTA）和伏隔核（NAc）脑区神经突触可塑性和神经环路改变，引起成瘾行为。越来越多研究表明胶质细胞也参与药物成瘾行为。少突胶质细胞产生髓鞘，髓鞘包裹轴突，为神经元电信号传导提供支持。在发育期神经元活动可调控髓鞘形成，在成年期调控髓鞘可塑性。2024年6月5日斯坦福大学Michelle Monje团队在Nature杂志上发表文章揭示了VTA脑区髓鞘可塑性在药物成瘾行为中的作用。多巴胺能神经元存在紧张性放电模式（放电频率在10Hz以上)和时相性放电模式（放电频率在0.2-10Hz)，不同放电模式存在调控奖赏行为的差异性。研究人员分别标记分裂期、未成熟期、成熟期的少突胶质细胞，单次光激活VTA多巴胺能神经元引起时相性放电模式后在3小时内可促进VTA脑区少突胶质前体细胞的增殖，引起紧张性放电模式并不影响少突胶质细胞增殖。光激活NAc脑区神经元后也不会影响少突胶质细胞增殖，但激活VTA投射到NAc脑区的多巴胺神经元后可促进少突胶质细胞增殖。
图1、VTA脑区多巴胺能神经元活性促进少突胶质细胞增殖
在连续7天、每天刺激VTA多巴胺能神经元10分钟（引起时相性放电模式）后也仅仅在VTA脑区促进少突胶质细胞增殖。免疫荧光实验发现这种慢性引起VTA脑区时相性放电模式髓鞘碱性蛋白水平增加，透射电镜也发现VTA脑区髓鞘化轴突密度增加。单次腹腔注射可卡因或吗啡可显著增加VTA脑区少突胶质细胞前体细胞的增殖，不影响NAc少突胶质细胞增殖。但高剂量吗啡可增加少突胶质细胞前体细胞的增殖。
少突胶质细胞可表达κ-阿片受体。研究人员通过基因工具小鼠特异性敲除少突胶质细胞κ-阿片受体后吗啡仍然可引起条件性位置偏好，并可增加VTA脑区少突胶质细胞前体细胞的增殖，表明吗啡促进少突胶质细胞增殖并不是通过κ-阿片受体。离体细胞实验表明吗啡或者多巴胺并不引起少突胶质细胞增殖，表明在体状态下吗啡引起少突胶质细胞的机制更为复杂。VTA脑区少突胶质细胞新生
促进NAc脑区多巴胺释放
Myrf是一种调控少突胶质细胞前体细胞增殖分化的转录因子。研究人员通过构建特异性少突胶质细胞前体细胞Myrf工具小鼠Myrf-OPC−/−，该小鼠在接受吗啡训练后出现过度运动状态，但并不表现出条件性位置偏好，同时VTA脑区也没有出现增强少突胶质细胞前体细胞的增殖的现象。BDNF-TrkB信号是活性调控少突胶质细胞形成的关键分子机制，敲除少突胶质细胞TrkB 后小鼠在吗啡药物训练后出现过度活动，但并不出现条件性位置偏好。研究人员进一步通过光纤成像系统记录结合多巴胺荧光探针实验发现在接受吗啡训练前Myrf-OPC−/−小鼠和野生型小鼠NAc脑区多巴胺释放并不差异，但在训练后野生型小鼠释放更多的多巴胺，表明吗啡诱导VTA脑区少突胶质细胞新生促进NAc脑区多巴胺释放。图3、VTA脑区少突胶质细胞新生促进NAc脑区多巴胺释放
本文揭示了VTA脑区髓鞘可塑性在药物成瘾行为中的作用：吗啡促进VTA脑区多巴胺能神经元激活后促进少突胶质细胞前体细胞增殖分化，进而促进NAc脑区多巴胺释放。
【参考文献】
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07525-7
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