突破性研究：压力过大，真会诱发神经退行性疾病

神经退行性疾病，包括阿尔茨海默症、帕金森病、亨廷顿症和渐冻症等，是一组令人闻之色变的疾病。它们不仅逐渐剥夺患者的认知和运动能力，而且至今没有根治的方法。然而，加州大学伯克利分校的研究人员在《Nature》期刊上发表的一项研究，为我们提供了这些疾病潜在治疗的新希望。

这项研究发现，一种名为SIFI的超大分子量蛋白质复合物在神经退行性疾病的发展中起着关键作用。SIFI复合物具有两个主要功能：清理聚集的蛋白质团块，并关闭由蛋白质团块引发的应激反应。

SIFI复合物中的一部分，UBR4 E3泛素连接酶，能够招募特定信号清除细胞内的蛋白质聚集体。传统上，科学家们认为这些蛋白质聚集体会直接杀死脑细胞。但最新研究显示，这些聚集体实际上通过抑制应激反应的沉默过程，导致应激反应持续进行，这才是导致脑细胞死亡的根本原因。

具体来说，该研究揭示了压力反应的沉默是一个主动且受调控的过程，这一过程需要一个特定的沉默因子：E3泛素连接酶SIFI。SIFI能够靶向未被导入的线粒体前体蛋白、感应蛋白DELE1以及应激反应激酶HRI，通过识别能够同时编码蛋白质运输和降解的序列基序。因此，压力反应的沉默涉及到对整个途径的每个步骤的监控，这些序列元素被称为汇聚降解信号。由于SIFI优先识别活性HRI和cDELE1，我们推测降解信号可能通过HRI36的磷酸化依赖性构象变化和DELE1的切割而暴露出来。

研究人员还发现了ISRIB药物，它能够作为应激反应的抑制剂。ISRIB已被证明可以改善小鼠的记忆力，减少与年龄相关的认知能力下降。更重要的是，在神经退行性疾病的小鼠模型中，即使不清除聚集的蛋白质团块，仅通过ISRIB药物沉默应激反应也能促进神经细胞存活。

Michael Rapé教授及其团队正在寻找一种新疗法，既能关闭应激反应，又能保持细胞对蛋白质聚集体的清理功能，以期望用于治疗神经退行性疾病。

这项研究不仅为我们提供了神经退行性疾病的新理解，也为我们带来了治疗这些疾病的一线希望。随着研究的深入，我们期待未来医学界能够开发出新的治疗方法，为患者带来健康和幸福。

Haakonsen, D. L., et al. (2024). Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration. Nature, 626, 874-880. DOI: 10.1038/s41586-023-06985-7