在过去28个月里（2022年1月-2024年5月），全球共进行了5例活人接受异种器官移植手术，移植器官包括心脏、肾脏和肝脏，其中4例来自美国、1例来自中国，它们都是基于“同情使用”原则而实施，用于病情严重或有生命危险、没有有效疗法选择的患者。
这是自1984年“费宝宝”事件后，基本被放弃的人活体异种器官移植再一次卷土重来。这背后是近四十年里基因编辑技术、新型免疫技术的持续进步，是科学家们对挽救生命的不懈坚持，也是敢为人先的5位患者及其家人的勇气和奉献。
从时间来看，这5例活体人的异种器官移植手术的间隔越来越短；从移植器官的功能复杂程度来看，心脏功能较为单一，更多要求在于尺寸大小和泵血力度，肾脏负责排泄和分泌，而肝脏则主导新陈代谢和酶、蛋白合成，更为复杂；从手术结果看，我们有理由相信，人类异种移植正处在重大突破的边缘。
细数五例异种移植活体人手术
第一例
时间：2022年1月7日
机构：美国马里兰大学医学中心(University of Maryland Medical Center)
手术团队：穆罕默德·莫希丁（Muhammad M. Mohiuddin）博士和巴特利·格里菲斯（Bartley P. Griffith）博士领导的团队
患者：57岁的大卫·贝内特（David Bennett），因致命的心律失常等原因，无法接受传统的心脏移植或人工心脏泵手术
移植器官：猪心脏
供体来源：美国联合治疗公司（United Therapeutics）的子公司Revivicor
结果：2022年3月8日，患者去世，术后存活约两个月
第二例
时间：2023年9月20日
机构：美国马里兰大学医学中心(University of Maryland Medical Center)
手术团队：穆罕默德·莫希丁（Muhammad M. Mohiuddin）博士和巴特利·格里菲斯（Bartley P. Griffith）博士等
患者：58岁的劳伦斯·福塞特（Lawrence Faucette），因存在血管疾病和内出血并发症，无法接受捐赠的人类心脏进行移植
移植器官：猪心脏
供体来源：美国联合治疗公司（United Therapeutics）的子公司Revivicor
结果：2023年10月30日，患者去世，术后存活约40天
第三例
时间：2024年3月16日
机构：麻省总医院医生团队（Massachusetts General Hospital）
手术团队：麻省总医院肾脏移植医学主任莱昂纳多·里埃拉（Leonardo Riella）博士、Legorreta 临床移植耐受中心主任 Tatsuo Kawai 医学博士以及移植外科临时主任兼肾移植外科主任纳赫尔·埃利亚斯（Nahel Elias）医学博士等
患者：62岁的终末期肾病患者里克·斯莱曼（Rick Slayman），患有2型糖尿病和高血压多年，曾于2018年12月接受了同种肾脏移植手术，约五年后移植的肾脏出现衰竭迹象，于2023年5月恢复透析并反复出现透析血管通路并发症
移植器官：猪肾脏
供体来源：美国eGenesis公司
结果：2024年5月11日，患者去世，术后存活近两个月
第四例
时间：2024年4月12日
机构：美国纽约大学朗格尼医学中心（NYU Langone Health）
手术团队：纽约大学朗格尼移植研究所所长、外科教授罗伯特·蒙哥马利（Robert Montgomery）博士领导团队
患者：54岁的莉萨·皮萨诺（Lisa Pisano），面临心力衰竭和终末期肾病，不适合心脏和肾脏移植
移植器官：猪胸腺肾脏（包括猪肾和猪胸腺）
供体来源：美国联合治疗公司（United Therapeutics）
结果：术后47天，由于患者血压过低，导致移植肾脏失去原有功能，不得不将其摘除
第五例
时间：2024年5月17日
机构：安徽医科大学第一附属医院
手术团队：安徽医科大学第一附属医院孙倍成教授团队
患者：71岁右叶巨大肝癌的男性患者，介入等治疗无效，随时可能出现破裂
移植器官：猪肝脏
供体来源：云南农业大学云南省小型猪基因编辑与异种器官重点实验室魏红江教授团队
结果：观察中（截至发稿时间2024年6月12日）
异种器官都来源于猪
自1954年美国成功进行世界第一例人体器官（肾脏）移植以来，器官移植技术成为终末期器官衰竭的唯一有效救治方法。
据世界卫生组织数据，全球每年大概有200万人需要器官移植，而全球平均器官供需比约为1 ∶20–1∶30。
在此背景之下，异种移植成为全球器官短缺潜在的解决方案之一。
早期的异种器官移植研究，主要从灵长类动物身上获取器官。但灵长类动物的脏器相对人类来说体积较小，同时还携带多种可传染人类的病毒，反转录病毒感染的危险性较高，同时也因为灵长类动物大多是濒危或保护动物，饲养和繁殖的成本都非常高。
随着研究的深入，科学家们致力于寻找一种在免疫系统方面与人类更为兼容的动物供体。凭借与人类器官更加相似的大小、生理结构以及较低的生产成本，猪逐渐脱颖而出。
这里不得不提到美国Revivicor公司。2003年，它从生物技术公司PPL Therapeutics拆分而来。PPL Therapeutics在生命科学行业大名鼎鼎，1996年曾与苏格兰罗斯林研究所（ Roslin Institute ）合作，培育了世界第一只克隆羊多莉。
2001年，PPL Therapeutics培育出全球第一个敲除α-1,3-半乳糖（α-1,3-Gal）的转基因猪。α-gal 糖被认为是导致异种器官移植排异的原因之一。猪血管内皮存在的特定表位α-1,3-Gal抗原会与人体血液中的天然抗体结合，引起超急性排斥反应。
2011年，联合治疗公司（United Therapeutics）收购Revivicor公司，进入器官移植领域。Revivicor的发展愿景是，“提供基因编辑猪的器官，以克服人体器官移植严重短缺的问题”，联合治疗公司的愿景则是“改变罕见病的治疗方法，扩大可移植器官的可用性”。
玛蒂娜·罗斯布拉特（Martine Rothblatt）于1996年创办联合治疗公司，无论其个人还是公司，都充满传奇色彩。
玛蒂娜·罗斯布拉特是美国天狼星XM卫星广播公司创始人，全美最大卫星广播系统创建者，在结婚生育之后，决定接受手术，从男性变成女性。
她的小女儿患上一种名叫原发性肺动脉高压(PAH)的罕见病，但当时市场上没有相应的治疗药物。于是，她筹集了一个专项基金，召集大批医药专家进行药物研发并获得成功，让女儿等到肺移植。这也是联合治疗公司的由来。
2020年12月14日，美国FDA正式批准Retrovicor公司的无α-半乳糖的基因修饰猪（GalSafe猪）可用于生产食品和医药产品等潜在用途；并表示，“来自GalSafe猪的组织和器官有可能解决接受异种移植的患者的免疫排斥问题。”
目前全球这五例异种器官移植中，就有三例来自联合治疗公司。不过，全部五例中使用的器官，都是处于研究阶段的异种器官。
以基因编辑应对排斥反应
对于同种移植急性排斥反应的治疗，已有成熟手段且效果良好，但是在异种器官移植中，排斥反应更为复杂、更难克服，同时由于免疫抑制措施比同种移植更强，反过来对人体免疫系统的影响也更大，更容易导致固有免疫系统被破坏而发生感染，可能会引发严重并发症。
最大限度降低受体免疫系统排斥新器官的风险，基因编辑发挥着重要作用。
在全球第一例和第二例异种器官移植中，Revivicor对供体猪一共进行了10次基因编辑，包括“敲除”了3个负责人类对猪器官快速抗体介导排斥反应的基因，α-1,3-半乳糖基转移酶、胞苷单磷酸-N-乙酰神经氨酸羟化酶和 β1,4N-乙酰半乳糖胺基转移酶，把6个负责猪心脏免疫排斥的人类基因植入猪的基因组，CD46、CD55、血栓调节蛋白、内皮细胞蛋白C受体、CD47和血红素加氧酶-1（HO-1），“敲除”了一个防止猪心脏组织过度生长的基因，即生长激素受体（GHR）基因。
由哈佛大学教授乔治·丘奇（George Church）博士联合创建的eGenesis公司，培育了用于全球第三例活人接受异种移植手术的转基因猪，经过69个基因组编辑，不但敲除了3种导致超急性免疫排斥的基因表达，还插入了7个调控免疫排斥信号通路的人类转基因；同时灭活了供体猪中的猪内源性逆转录病毒，以消除人类感染风险。
全球第五例猪到人的异种器官移植手术的供体来源——云南农业大学云南省小型猪基因编辑与异种器官重点实验室，使用的10基因编辑供体猪，包括敲除GGTA1、CMAH、β4GalNT2等3个猪异种糖抗原合成基因，可克服超急性排斥反应；过表达3个补体调节蛋白——hCD46、hCD55、hCD59，可有效缓解急性体液排斥反应；过表达这3个蛋白——hTBM、hCD39、hEPCR，可有效抑制血栓形成，同时减轻移植后的炎症反应。过表达hCD47，可减轻免疫细胞活化产生的排斥反应。
目前已知与异种移植排斥反应相关的基因约有30个，包括异种抗原修饰、凝血调节、补体调节等。从当前研究进展来看，避免排斥反应所需的基因编辑数量远未确定。
除了多个基因编辑组合之外，第四例活人接受异种移植手术尝试了另外一条线路。联合治疗公司此次提供的是异种胸腺肾脏（拟商品名为UThymoKidney），其来源是一头具有单一基因编辑的猪[敲除α-1,3-Gal抗原基因的转基因猪（GalSafe猪）]，以及同一头猪的胸腺组织。
胸腺是一种免疫相关器官，可帮助“教导”接受者的免疫系统识别移植器官，以减少排斥的可能性。纽约大学朗格尼移植研究所、哥伦比亚大学欧文医学中心转化免疫学中心 （CCTI） 、联合治疗公司的团队合作开发了“猪胸腺肾脏”的概念。
该手术的领导者罗伯特·蒙哥马利表示，使用具有单一基因修饰的猪，可以更好地了解基因组中一个关键的稳定变化在异种移植中的作用。
▲A）转基因源猪，16至20周龄；B）然后将胸腺从转基因猪的移出，并植入其肾囊下；C）胸腺组织在肾囊下成熟六到八周；D） UThymoKidney 被采购并移植到人类受体中。图片来源：United Therapeutics
2023年，纽约大学朗格尼医学中心向另一位脑死亡患者移植了UthymoKidney以评估其功能，观察到异种器官在人体中发挥作用达61天。可惜的是，在2024年4月的活体人移植中，由于患者的心脏功能衰弱，血流量不足对移植肾造成重大损伤，只能在手术47天后将其摘除，未能观察到更长时间的移植效果。
新型免疫抑制剂的参与
异种移植技术的突破，不只是基因编辑的供体猪，还包括新型免疫抑制的应用。
世界首例猪心脏异种移植手术中，美国马里兰大学医学中心就使用了美国生物制药公司Kiniksa（KNSA.O）的抗排斥新药abiprubart（KPL-404），该药是一款CD40-CD154相互作用的单克隆抗体抑制剂，目前处于临床二期试验阶段。
CD40是一种I型跨膜蛋白，广泛表达于免疫细胞，在连接先天免疫和适应性免疫方面发挥着重要作用；CD40的同源配体CD154，也称CD40L，为一种II型跨膜蛋白。近年来，CD40-CD40L的通路机制逐步清晰，激动剂抗体可用于肿瘤的治疗，抑制剂抗体在探索用于自身免疫领域。
第二例与第三例异种移植手术中，都有美国生物技术公司Eledon（ELDN.O）的人源化单克隆抗体Tegoprubart的功劳。Tegoprubart靶向CD40配体（CD40L），可抑制多种共刺激受体，包括CD40和CD11，它们都是介导免疫细胞沟通的关键组成部分；还会增加淋巴细胞，极化为Tregs，Treg是一种特殊的T细胞亚群，可抑制免疫反应。
Tegoprubart这些多种机制可为器官和细胞移植创造一个更具耐受性的环境，从而提供保护和延长移植器官寿命的潜力。目前正在进行临床研究，研究tegoprubart治疗肾移植和异种移植的潜在益处。
除了Tegoprubart，美国生物制药公司Apellis（APLS.O）在第四例异种移植手术中提供了补体C3抑制剂——Pegcetacoplan，以防止器官的排斥反应。
补体系统是连接先天性和适应性免疫的桥梁，激活后参与机体的防御反应及免疫调节。补体C3是血清中含量最高的补体成分，通过活化和裂解参与补体经典激活途径和旁路激活途径，从而介导补体级联反应。
Pegcetacoplan是一种C3靶向抑制剂，旨在调节补体级联反应的过度激活。这是一款已获美国FDA批准上市、用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）和治疗继发于年龄相关性黄斑变性（AMD）的地图样萎缩（GA）。
术后复盘，未知与复杂
异种器官移植，人类最早在20世纪80年代开始尝试。1984年，一名患有左心发育不全综合症的女婴，接受了来自狒狒的异种心脏移植，21天后因为排异反应而死亡。这也是医学史上著名的“菲宝宝”（Baby Fae）事件。异种移植由此基本被放弃。
异种器官移植的排斥反应，可分为超急性排斥反应（HAR）、急性血管排斥反应（AVR）、急性细胞性排斥反应（ACR）和慢性排斥反应（CR）。
超急性排斥反应常发生于后数分钟至数小时，其机制主要为人体内天然抗体与猪血管内皮细胞表面抗原的结合相关，并通过启动补体介导的免疫损伤，破坏移植器官功能。急性血管排斥反应一般发生在移植后数日至数周内，是人体细胞内天然抗体和补体系统介导的延迟性排斥反应，引发吞噬细胞、自然杀伤细胞等先天性免疫细胞对移植物的浸润，摧毁移植器官。急性细胞性排斥反应（ACR）主要是由T淋巴细胞介导的排斥反应，可直接破坏靶细胞。
前两种排斥反应是“猪-人类”异种移植器官长期存活的主要障碍，若能安全度过，移植器官或组织功能仍会逐渐而缓慢地恶化，与同种异体移植相似，即慢性排斥反应，目前对异种移植慢性排斥反应尚待更深入的研究。
在开展活体移植之前，科学家们先是在脑死亡个体上开展异种器官移植研究，积累经验。2024年5月21日，美国纽约大学朗格尼医学中心研究团队在Med发文，分析该中心医疗团队在2021年给两位脑死亡受试者进行的基因编辑猪肾移植手术，以及手术期间猪肾、猪心脏和死者在单细胞水平上的变化。
研究发现，因为免疫抑制剂药物，移植后的猪肾没有立刻被受试者身体排异而导致即刻的肾衰竭，但仍导致了受试者体内外周血单个核细胞（PBMC）的排异反应，出现抗体介导的免疫排斥反应，这些或导致了异体器官在维持一段时间后最终失败。
从前面五例人活体移植看，经基因编辑的异种器官已经解决了超急性、急性免疫排斥反应，但仍会在更微观的分子水平上引发排异反应。
2023年6月，美国马里兰大学医学中心研究团队于在《柳叶刀》发表论文，揭示全球首例猪心脏活体移植后患者死亡的具体原因，极为复杂。
研究人员分析，在移植后的最初几周，患者体内没有出现急性排斥反应的迹象，但有几个因素导致其突然心力衰竭：包括在移植前健康状况不佳、免疫功能严重低下，这限制了异种移植临床前研究中使用的有效抗排斥方案，因此患者可能更容易受到免疫系统产生的抗体对器官的排斥。研究人员根据组织学、免疫组织化学染色和单细胞RNA分析，发现了抗体介导的排斥反应的间接证据。
另外，在移植后的第二个月，患者接受了两次静脉注射免疫球蛋白（IVIG，一种含有抗体的药物），以帮助预防感染，也可能引发抗猪免疫反应，导致心肌细胞受损。研究小组发现了靶向心脏猪血管内皮层的免疫球蛋白抗体的证据。
最后，研究团队还发现了猪心脏中一种被称为猪巨细胞病毒（PCMV）的潜伏病毒的存在，这种病毒可能导致移植功能障碍。
第二例接受异种移植活体人手术的患者在术后存活了近40天，马里兰大学医学中心发表的纪念文章提到，患者手术后的第一个月里没有出现任何排异反应，在去世前几天心脏出现排异反应的初步迹象，其具体死因还有待进一步研究。
从第三例、第四例手术情况看，排异反应并非患者死亡/失败的原因。
第三例患者在术后两个月内死亡，实施手术的麻省总院研究团队在声明中表示，没有迹象表明其死亡是由移植手术导致。
第四例患者在术后47天摘除移植器官，重新接受透析治疗。问题出在患者的心脏上。研究团队称，患者术后多次出现左心室辅助装置（LVAD）产生的血压不足以为肾脏提供最佳灌流的情况，肾脏因血流量不足受到严重损伤、肾功能逐渐下降；并表示，最近对肾脏进行活检后并未发现免疫排斥迹象。
第五例患者的术后情况，仍在观察之中。
作为一项有着巨大潜力的医疗技术，异种器官移植正逐渐从科学探索走向临床试验，为患者带来新的生存希望。这背后，是数以千万计的科学家、医生持续多年的探索和积累。
尽管还有很多未知数，这一新兴医学领域的每一次进展，都备受瞩目。此时更要保持对科学的敬畏，期待下一次更重大的突破。
这五例参与活体移植的患者及其家人，他们的勇气和奉献精神，同样令人钦佩。正如全球首例猪心脏移植手术患者David Bennett的家人所说，“我们对每一个创新时刻、每一个疯狂的梦想、每一个不眠之夜心存感激，感谢所有为这项历史性的手术付出努力的人，我们希望这个故事可以成为希望的开始，而不是结束。”
南方周末研究员 罗仙仙
责编 黄金萍