肥胖是一种“富贵病”，除了极少数人由遗传因素导致肥胖以外，大多数肥胖源自患者的饮食结构和生活习惯。
其不仅影响健康和生活质量，也与心血管疾病、糖尿病、肿瘤及肝肾疾病等慢性重大疾病密切相关。然而，目前针对肥胖代谢病的治疗策略有限。
能量的摄入和代谢失衡是直接导致肥胖代谢病的关键，也是当前研究肥胖代谢病的核心。其中，瘦素是从脂肪组织分泌，并调节进食行为和能量代谢的重要调节因子之一。
如何有效突破瘦素抵抗以应对肥胖代谢紊乱，是近 30 年来科学研究和药物研发领域共同面临的重大瓶颈难题。
近期，美国哈佛医学院/波士顿儿童医院团队发现了一种新机制，即组蛋白去乙酰化酶 6（HDAC6，histone deacetylase 6）承接内质网应激网络，直接调控瘦素受体信号的敏感性，进而探索了靶向下丘脑 HDAC6 活性克服瘦素受体（LepR，Leptin Receptor）抵抗的新方案。
进而，他们还发现了一系列的瘦素受体增敏剂，以有效应对肥胖代谢病。
研究人员尝试以穿透血脑屏障的 HDAC6 特异性抑制剂，来对 HDAC6 和 LepR 的相互作用进行干扰，首次实现了靶向激活 LepR 的方案。
该方案，他们已在动物水平上，观察到远超目前市面上所有单靶减重药物的效果。相关方案的应用潜力高，已申请相关的专利，并朝着临床转化推进，有望对未来肥胖代谢病的临床治疗产生重要影响。
审稿人对这项研究评价称，尽管 HDAC6 抑制剂减重的概念在新颖性上被美国密歇根大学研究员依辛·沙基尔（Isin Cakir）影响，但该研究实际上完全不一样，作者们发现了非常新颖的机制，更新并挑战了沙基尔原有的发现。
日前，相关论文以《HDAC6 的中枢抑制使肥胖状态下的瘦素信号再敏感，引起显著减重》（Central inhibition of HDAC6 re-sensitizes leptin signaling during obesity to induce profound weight loss）为题发表在 Cell Metabolism[1]。
哈佛医学院/波士顿儿童医院关东铣博士是第一作者，乌穆特·奥兹坎（Umut Ozcan）教授担任通讯作者。
图丨相关论文（来源：Cell Metabolism）
从不寻常的现象开启探索
减重是将能量的输入和输出“重新洗牌”，由雷公藤红素（celastrol）诱导的减重也不例外。
该课题组发现，雷公藤红素严重减少了能量的输入，反而对消耗的影响不大。“输入的驱动主要与食欲相关，这个不寻常的发现立马引起了我的关注，并开始相关探索。”关东铣说。
从基因层面来看，给定小鼠限量的食物肯定满足不了其正常的需求，所以食欲处于被激发的状态，与之对应会有一部分关键的基因表达出现变化。
但由于雷公藤红素的存在，有可能刚好将这部分的变化推回到正常水平，导致小鼠根本感受不到饥饿，即食欲未处在激发状态。
于是，研究人员推测：雷公藤红素推回去的状态与对照组在饥饿的程度上很有可能持平。
之后，关东铣与所在团队重新构建了一个限食匹配的对照，发现一些列的基因符合这个假设：在限食匹配组中发生了显著性的改变，但是这些变化在 雷公藤红素处理组刚好被推回正常的水平。
在此基础上，他们重新定义了这群基因为肥胖背景的食欲标志，进而开启了这项新的研究课题。
图丨研究概述（来源：Cell Metabolism）
该课题组用了一种非常巧妙的虚拟筛选方法，直接把食欲标志作为一个整体去对待。研究人员认为，分子层面的变化会对应功能的表征。所以，他们把食欲标志的表征连接到食欲的调控。
关东铣解释说道：“如果某个操作刚好带动了类似食欲标志的扰动，那么不论这个操作是化合物的刺激，还是基因的操控等，相关操作有极可能影响到食欲。”
基于此，研究人员用食欲标志做诱饵，以寻找包含类似变化的操作。最后，他们招募了近 10 万张芯片的大数据进行拟合，再根据拟合系数进行排序。
结果意外地发现，迄今为止相似程度最好的扰动是靶向 HDAC6 的抑制剂所产生的。
关东铣指出，实际上，虚拟筛选过程已经涉及到深度学习的功能。未来，在进一步的数据挖掘和药物设计方面，有 AI 的加持会加快该发现的进展。
近 30 年首次报道：乙酰化修饰可直接调控瘦素受体敏感性
那么，HDAC6 到底是怎样参与并介导食欲和体重调控的？
由于雷公藤红素作为内质网应激缓解剂，同时也是瘦素信号增敏剂。HDAC6 能够承接其功能与分子网络。
因此，研究人员推测：HDAC6 很有可能参与到瘦素信号通路之中，调控了瘦素信号的敏感性。
而他们的结果刚好证明了这点。HDAC6 抑制剂在瘦素水平很低但敏感性很高的瘦小鼠以及因瘦素受体缺陷而丧失敏感性的 db/db 小鼠中完全失效。
“HDAC6 显然是去乙酰化酶，很有可能瘦素信号通路中某个关键的蛋白受到去乙酰化的调控。”关东铣说道。
由于 db/db 小鼠是瘦素受体的问题，直接暗示了瘦体本身就很可能受到乙酰化的调控。
接下来，课题组成员用到了很多生化与分子的试验手段，逐步阐明了 HDAC6 直接与瘦素受体相互作用。
该团队做了大量的工作探索合适的抑制剂，包括正确判断抑制剂的有效性，以及证明抑制剂的特异性。
此外，还验证了抑制剂的工作原理是否依赖于他们假设的分子机制，增强瘦素信号的敏感性。
他们还面临的挑战是：阐明抑制剂带来的效果到底是通过直接作用于哪里而产生？这个问题他们从正反两面进行了细致的研究。
基于瘦素受体本身主要表达于大脑中的认知，研究人员认为，表型的产生应该是大脑所承接的。
因此，他们用了一系列不能透过血脑屏障的抑制剂去做同样的试验。结果发现，所有减重减饮食以及其他关注到的代谢改善效果均未出现，进一步提示抑制剂的作用靶点应在大脑的某个区域。
然后，他们通过研究 HDAC6 在大脑中的表达，探索了可能发生的位置。原本 HDAC6 是一个泛表达的因子，但是他们发现在小鼠饥饿时，HDAC6 的表达在下丘脑弓状核的区域升高，给研究人员带来极大的提示。
通过进一步研究发现，这种升高主要发生在刺鼠关联蛋白（AgRP，Agouti-related protein）神经元中。
最后，他们通过成体敲除肥胖模型小鼠 AgRP 神经元中 HDAC6 的方案，证明了该区域正是抑制剂作用的关键直接靶点。
关东铣表示：“这是一个非常重要的发现，是从发现瘦素受体信号及瘦素抵抗概念被提出后，近 30 年以来首次报道乙酰化修饰可以直接调控瘦素受体敏感性。”
与以往认知不同的是，过去人们往往认为瘦素抵抗可能由于未知原因，导致受体信号不能被有效激活。
而在本次研究中，研究人员发现，提出信号被激活后因出现过早的衰退而导致失去有效维持可能更重要。该研究拓展了长期对瘦素抵抗的认知，为靶向瘦素受体提供了具有划时代意义的突破口。
图丨关东铣（来源：关东铣）
目前，关东铣已回国受聘于南京大学现代生物研究院担任教授，博士生导师，并建立了“系统生物学与神经代谢调控”实验室。
据介绍，该研究后续有一些探索方向。一方面，将继续推动 HDAC6 抑制剂的转化；另一方面，在基础研究层面，将逐步解析新基因的功能和机制，构建完善的神经调控食欲网络体系。
“这些发现主要建立在肥胖基础上，因此对临床转化具有重要的意义。”关东铣说道。
参考资料：
1.Dongxian Guan, et al. Central inhibition of HDAC6 re-sensitizes leptin signaling during obesity to induce profound weight loss. Cell Metabolism (2024). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.02.007
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