晚期肺癌患者靶向治疗“药不能停”，这是当前共识。北京时间6月13日深夜，广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授团队一项最新研究成果正式上线发表于国际医学期刊《美国医学会杂志· 肿瘤》（英文名称《JAMA Oncology》），一举打破了上述治疗模式，首创晚期肺癌药物假期新模式。从“药不能停”，到放“药物假期”，平均推迟耐药9个月，患者有望在医护专业守护下合理停药，获“一举四得”。
疑问：晚期肺癌能避免“白白吃药”吗？
“晚期肺癌吃了10年靶向药，还要继续吃吗？”“是不是药一旦吃上，就不能停？”“我吃药后皮疹不断，就不能偶尔停停药，让我喘口气吗？”这是很多晚期肺癌患者的疑问。
其实近几年来，肿瘤治疗专家与研究者纷纷开始关注一个新概念：药物假期（Drug Holiday），简单来说，长期使用某种药物后需要/可以停用一段时间，类似于上班、上学一段时间后需要放假。不过，在有确切的临床研究证据前，没有哪个医生敢对患者打包票说“可以停药，停了没事”。更重要的是，临床缺乏可靠的评估微小肿瘤负荷的方法。
可喜的是，随着外周血循环肿瘤DNA的发展，微小残留病灶的概念应运而生。关键技术终于出现——广东省肺癌研究所之前的两项研究证实，对于早期、中期肺癌，如果治疗后微小残留病灶（MRD）检测为阴性，则复发风险更低。
具体来说，2022年5月12日，吴一龙团队成果文章《持续分子残留病灶阴性定义局限期非小细胞肺癌潜在治愈人群》发表于《癌症发现》（英文名称《Cancer Discovery》），术后动态外周血ctDNA-MRD检测证实，如果患者术后一直微小残留病灶阴性，无复发概率高达96.8%，MRD持续阴性≈治愈，有机会避免化疗“白白受罪”。2023年10月9日，吴一龙团队第二个MRD研究成果登上《癌症细胞》（英文名称《Cancer Cell》），证实局部晚期肺癌在放化疗结束后一直保持MRD阴性，2年不复发概率高达88.4%，持续MRD阴性患者可避免长期免疫治疗。
那么，晚期肺癌患者也能像早、中期那样，发现“治愈状态”，避免“白白吃药”吗？这成为医生、患者双方都想搞清楚的事情。
探索：“三达标”晚期肺癌患者如何减药停药
吴一龙团队在临床中发现，尽管晚期患者病情严重，但确实存在一部分晚期肺癌，靶向治疗清除了大部分的病灶，又利用手术或放疗对残留病灶进行治疗后，可能达到一个影像学没有可见病灶的状态，即医学所称“完全缓解”（CR）。患者的心声促使团队继续探索：对于这些患者，在微小残留病灶（MRD）严密监测下可否停药？怎么停药？
5年前，吴一龙团队就此启动了基于外周血ctDNA-MRD检测的适应性靶向药物减量的研究：对于没有可见病灶，且外周血中肿瘤基因阴性，肿瘤标记物阴性的患者，可以暂时停用一段时间的靶向药物；如果重新出现病灶或者相关指标转阳性，则再恢复靶向治疗。通俗地说，就是给患者以及药物提供了一段时间的“假期”。
在这项前瞻性、非随机临床研究中，入组的患者是有EGFR、ALK或者ROS1驱动基因突变的III/IV期肺癌患者，他们经过靶向治疗以及寡残留病灶局部治疗（手术/放疗）后，影像学检测确认达到完全缓解状态，同时癌胚抗原（CEA）或血液ctDNA-MRD达到阴性状态。从2019年6月到2021年7月，共有60位患者成功入组，停服靶向药物，在医护团队的专业守护下，进入药物假期阶段。
研究中，进入药物假期的患者，每3个月进行一次随访。“三达标”的患才能减药停药；如果随访期间，影像学未发现病灶、MRD阴性、CEA阴性，三者中任何一个标准不达标，则重新进行靶向治疗。
成果：1/4患者可长期停药且无复发征象
6月13日深夜，吴一龙团队这项研究的成果在线发表于国际医学期刊《JAMA Oncology》。这是吴一龙教授在2021年世界肺癌大会首次在肺癌靶向治疗领域中提出了创新性的“药物假期”的治疗模式，引发强烈关注后，详细报告了该治疗模式和中期结果。
研究显示，经过随访，60位患者的中位无进展生存期为18.4个月；持续监测无异常的14位患者，中位停药时间达到了20.3月；严密监测下出现血液标志物CEA/ctDNA阳性而重新用药的患者有31位，中位无进展生存期为20.2个月；停药阶段出现影像学的疾病进展，重新用药的患者有15位，中位无进展生存期为5.5个月。
“下一线治疗时间（TTNT），在我们研究里能够更好地反映适应性使用当前靶向药物的总时长”，吴一龙教授指出，研究里总体患者在29.3个月才会因为耐药进入下一线治疗，92.2%、74.1%的患者在1年、2年后才进入下一线治疗。这样的结果让医生、患者都放下心来。
吴一龙教授进一步解释，在肺癌治疗方式越来越多的情况下，目前主流的思路还是讲究联合、强化的做“加法”模式，研究首次是在肺癌乃至实体肿瘤领域进行的ctDNA指导下适应性减量治疗的研究，研究呈现了可喜的结果，中位停药时间达到了9个月，接近1/4的患者更是可以长期停药且无复发征象，也就是说，60位患者平均获得9个月的药物假期，近1/4患者平均长达20个月的药物假期未见复发，“这改变了以往此类患者需要长期应用靶向药的现状”，吴一龙教授说。
值得一提的是，研究中出现影像学疾病进展的24位患者，重新用回了之前的靶向药物，12例（50%）重新回到完全缓解状态，11例部分缓解，1例疾病稳定。重新用药的靶向治疗有效率达96%，说明停药过程并不会导致靶向药物产生耐药性。
患者靶向药物治疗及停药时间
重要意义：晚期肺癌个体化治疗有了优化新方向
目前，靶向治疗是驱动基因阳性的肺癌的标准治疗方案，患者通常持续用药直到出现疾病进展。
吴一龙教授认为，临床实践中，一些患者虽然诊断为晚期，但肿瘤负荷并不高或者治疗后肿瘤负荷明显下降，可能并不需要长期用药，“我们在全球范围首次用扎实数据呈现了晚期肺癌患者减量药物治疗的可行性，还提出了合理有效的适应性用药评估方案”，他说，这打破了以往长期连续的用药模式，对优化晚期肺癌个体化治疗模式指出了新的方向，对其他需要接受长期用药的肿瘤治疗模式也有一定的借鉴意义。
记者还了解到，这也是肺研所吴一龙教授团队ctDNA-MRD监测应用于肺癌治疗全流程管理的又一重要成果，至此，广东省肺癌研究所MRD研究三部曲圆满收官。
对话：
“合理停药，‘一举四得’”
问：在密切监测下放“药物假期”，患者有哪些得益？
广东省人民医院首席专家吴一龙教授：驱动基因阳性的晚期肺癌患者持续用药这一标准方案有明显不足之处：一方面，靶向药物虽然较化疗药物副作用明显减少，但仍有不少患者受到长期的不良反应的影响；另一方面，要考虑能否减轻药费负担，更重要的是，长期持续用药也可能是诱导产生耐药的因素之一，最终影响患者的生存期。
本次研究显示，减量用药减少了患者的用药负担、药物不良反应，更有可能潜在地延缓出现耐药、延长生存的时间，称得上合理停药，“一举四得”。
目前患者最长“放假”3年
问：入组患者的“药物假”放得如何？“放假”最多、最长的数据是怎么样的？
研究作者、广东省人民医院肺外科副主任医师董嵩：总体患者平均获得9个月的药物假期，三代靶向药约在19个月后耐药，也就意味着这些“放假”患者的耐药期推迟到用药后28个月。目前“放假”最久的约3年，是一位肺叶切除的患者，现在还在“放假中”；而“放假”最多的患者达4次，与4次短时用药期相连，用药，肿瘤细胞消失，停药，发现微小肿瘤细胞残留，再用药……在这样的循环中发现，用药的敏感性增加，呈现抑制耐药的可能。
另外，在费用方面，初步评估发现，不停药的药费、“放假”增强监测的费用，后者会略低。
作为研究的参与者，最开心的莫过于患者握住我们的手说：“给我们‘放假’，医生承担了非常大的风险，非常感谢！在被护卫着停药期间，我与正常人一样生活、工作，免受这样那样的副作用，实在太开心了！”
文/广州日报新花城记者：何雪华 通讯员：郝黎、甘彬、张蓝溪
图/广州日报新花城记者：何雪华
广州日报新花城编辑：李津