出品 | 虎嗅医疗组
作者 | 陈广晶
编辑 | 苗正卿
头图 | 视觉中国
要瘦还是“性福”？
这个看起来颇为荒谬的两难抉择被“实锤”了。
自从2021年6月获FDA批准用于减重，司美格鲁肽就成了各类商务饭局上的“话题王”。如果有10个人在场，一顿饭下来，往往是8个人在分享使用体验，另外2个人当场就下单了。
接下来，这样丝滑的下单场景可能不太容易出现了。
这一涉及6000多肥胖男性患者的研究还发现，相关患者诊断为睾酮缺乏的风险也会增加。这既可能损害性功能，也会加重肥胖问题。
上述研究结果一经发布，就引起广泛关注，更是给想要“躺着”减肥的男士们一记当头棒喝。
对此，司美格鲁肽的生产企业诺和诺德在几天后做出回应。根据诺和诺德对虎嗅所说，性功能障碍并非Wegovy®（司美格鲁肽2.4mg注射液的境外商品名，是用于长期体重管理的剂型）说明书提及的副作用。他们还指出了前述研究中也有不够清晰、合理之处。
要知道，根据相关调查计算，仅中国就有至少1.3亿男士有肥胖问题。而且肥胖呈现出年轻化的趋势，当前主要集中到了35岁到39岁群体。这类人往往处于事业上升期，无法花太多时间在身体管理上，司美格鲁肽等GLP-1类药物，简直是他们的“福音”。
现在，他们还能轻松愉快地减肥吗？
减肥神药真能损害“性福”？
关于减肥神药影响“性福”的研究一经发布，就很快陷入了“罗生门”。
前述提到的研究是由美国知名医疗集团约翰斯·霍普金斯医院的研究团队开展的。
研究结论简单来说，就是对健康研究平台（TriNetX，有来自81家医疗机构的约1.18亿患者的电子医疗记录和保险索赔记录）上的数据进行分析得来的。研究者严格筛选了3094名年龄在18岁到50岁之间的非糖尿病肥胖男性，他们都接受了司美格鲁肽处方，并且此前没有出现过ED及相关问题，作为对照组，没有服用司美格鲁肽的受试者与之条件、数量相当。
结果显示，服用司美格鲁肽的患者，用药至少一个月后，首次诊断ED或服用“伟哥”（化学名西地那非）等磷酸二酯酶5型抑制剂药物的人，是未服药的对照组的4.6倍（1.47% vs 0.32%）。
同时，研究显示，有1.53%服用司美格鲁肽的非糖尿病肥胖男性被诊断为睾酮缺乏，是未服药组的1.9倍。
研究者用大量的数据提示司美格鲁肽在性功能方面有潜在副作用，希望可以为安全使用相关产品提供依据。为此，他们对研究对象做了非常细致的筛选，考虑了多种因素，但是，其研究过程和结论还是引起了很多质疑和争议。
首先是针对研究者提到的司美格鲁肽“包装说明书上包括性功能障碍的副作用”的说法，诺和诺德予以否认。同时强调：司美格鲁肽和利拉鲁肽药物相关的已知风险与获益在各国家和地区的产品说明书中均已注明。已知副作用是“胃肠道（GI）事件”“绝大多数都为轻中度，且持续时间较短”。
其次，诺和诺德向虎嗅指出：由于没有参与该研究的执行和分析，其分析结果未提供有关司美格鲁肽剂型和剂量（起始治疗和结束治疗时）或治疗持续时间的充分信息。诺和诺德表示，无法确认该研究中评估的司美格鲁肽的剂量是否已被研究或批准用于长期体重管理。
还有一点：“PDE5抑制剂（5型磷酸二酯酶抑制剂）不仅用于治疗勃起功能障碍，也用于治疗良性前列腺增生。”（对此，研究者也有所考虑，但没有给出最终结论。——虎嗅注）
还有行业人士指出，这项研究的对象是平台大数据，本身是一项流行病学调查，只能说明二者之间具有相关性，却并不能说明具有因果关系；另有专业人士还曾质疑试验设计的合理性，如服用司美格鲁肽组的平均BMI值更高——服用司美格鲁肽组BMI为38.7±5.6kg/m²，对照组为37.2±6.0kg/m²。
研究者分析认为，之所以服用司美格鲁肽会出现ED，很可能是睾酮缺乏带来的影响。睾酮分泌减少后，负责调节GLP-1受体的间质细胞，通过刺激海绵体组织使其平滑肌松弛（就像其对肠道功能所做的那样），就导致了ED。
此外，上述研究者还指出，司美格鲁肽直到2017年才获批了糖尿病适应症，在性功能方面的影响研究是不够深入的。他们也将其研究发现的现象称为：服用司美格鲁肽时发生的“与睾酮缺乏有关的无法解释的生理作用”。
这意味着，司美格鲁肽增加ED风险的“指控”还没有得到有力的证据支撑，还只是初步的研究。
从统计学的角度看，即便研究结果确实成立，1.47%的比例，似乎也并不足以撼动药物减肥“神药”地位。不过，再小的概率落在具体个人身上，都是100%。这也让事件的影响难以彻底消除。
而且需要注意的是，司美格鲁肽等GLP-1类药物，在减重领域的需求潜力是非常巨大的。根据世界卫生组织统计数据，全球肥胖的成年人至少有6.5亿人，10年后（2035年），全球肥胖或超重人口的规模将超过40亿人。
根据诺和诺德提供的数据，当前，包括临床研究项目和大型真实世界数据研究中，已有超过1100万患者暴露年的使用经验。
随着使用者基数的快速增长，潜在受影响的规模也不容小视。
这样看来，真正的“定心丸”除了患者以身试药的体验，也还需要更多研究发现。对此，诺和诺德也表态，会与各个市场的相关监管机构密切合作，持续监测公司药品的安全性评估情况。
不良饮食习惯等致使全球肥胖人口激增。来自：视觉中国
还能愉快地减肥吗？
就像所有命运的馈赠一样，司美格鲁肽在减重领域的大红大紫，也暗中标好了“代价”，随着使用该药人群的不断扩大，副作用等问题也成了挥之不去的阴影。
GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种在肠道和大脑内产生的天然激素，通过与GLP-1受体结合并激活受体而发挥作用。
在糖尿病患者体内，GLP-1类药物可刺激胰腺分泌胰岛素，并抑制胰高糖素的释放。后者对于减少肝脏中葡萄糖的生成有着重要作用。此外，GLP-1类药物可小幅延缓胃排空。这三种机制共同作用，使GLP-1类药物达到了降糖的效果。
在肥胖症患者体内，GLP-1类药物在大脑的多个区域发挥作用，可减少饥饿感，增加饱腹感，同时降低对食物的渴求。总体结果是帮助患者减少热量摄入。“打针以后就不觉得饿了。”有使用司美格鲁肽减肥人士告诉虎嗅。也有人调侃称司美格鲁肽“阉割”了人的食欲。
然而，GLP-1激动剂的“内应”遍布人体器官较多，除了胰岛细胞，还有肠道、肝脏、心血管系统、下丘脑、肾脏等，这使这类药物同时具有很多功能，也给不良反应提供了空间。
某种意义上，不良反应也令GLP-1类药物开发之路充满坎坷。虽然早在1970年代末，研究者就已经发现了GLP-1、GIP等激素，但是真正有药品获批上市已经是2005年了（阿斯利康的艾塞那肽是首个获批的此类药物），到令全球沸腾司美格鲁肽、替尔泊肽诞生，全球有9个此类产品获批，那已经是半个多世纪以后的事了。
从其发展脉络看，围绕安全性和有效性，相关企业在持续不停地修饰、调整化合物的结构。对安全性问题的突破尤其艰难持久。
可以看到，初代产品在上市三年后就收到了FDA关于急性胰腺炎的警告，后来又花了很长时间解决了心血管风险。因为分子结构简单、分子量小，早期的GLP-1类药物半衰期很短，一般仅为几分钟、几小时，药品剂量相对较高、使用频繁，加重了不良反应。为了延长半衰期、实现缓释，又遇到了过敏性休克等问题。
走到今年，大火的司美格鲁肽、替尔泊肽也不是十全十美。诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽，礼来的度拉糖肽、替尔泊肽等GLP-1类药物已知的不良反应，就有恶心、呕吐、腹泻、腹胀、消化不良等，严重起来，患者不得不放弃用药。
GLP-1类药物的减重适应症比糖尿病适应症用药剂量更大，安全性挑战也更严峻。
在大众看不到的角落，很多化合物甚至因不良反应惜败。比如：辉瑞开发的小分子口服GLP-1类药物，有一半受试者因呕吐等副作用太强烈退出了试验，导致试验无法进行，最终辉瑞于2023年底宣布终止开发该药。
已上市减肥“神药”的不良反应，不能掩盖它们的价值。所谓药物不良反应，就是合格药品在正常用法、用量使用中出现的，与原本用药目的（治疗、诊断、预防疾病）无关的或意外有害的反应。客观来说，任何药品都会有不良反应，用药本身很多时候都是权衡利弊之后的结果。
“要么瘦，要么死。”这一减肥界流传甚广的口号，对于很多肥胖人士来说，是不得不面对的残酷现实。
数据显示，相比体重正常者，肥胖人群患心衰的风险增加96%，患冠心病风险增加49%。心血管疾病已经成为肥胖人群主要的致死原因。
肥胖引起的糖尿病，还可能诱发视网膜脱落、糖尿病足等一系列并发症，严重的还会危及生命。
正因为此，约翰斯·霍普金斯医院的研究者在其研究报告中也指出，“考虑到潜在的减肥和心脏益处，这（减肥药可能存在的ED副作用）对患者来说是可以接受的风险”，而他们做这一研究的目的也是希望尽可能控制风险，使药物最大限度发挥作用。
而对于开发者来说，围绕减肥“神药”的安全性、有效性持续提高的战役还远远没有结束。
某行业活动现场的宣传板。来自：视觉中国
滥用才是最危险的“副作用”
可以说，司美格鲁肽及其所属的GLP-1类药物开启了人类减重的新时代。
临床数据显示，每周注射司美格鲁肽68.1周，平均体重下降15%，中位数减重15.3kg。对标减重手术——可长期诱导体重减轻30%，一举成了天下闻名的减肥“神器”，2022年其全球销售额达到109亿美元，成为首个超百亿美元的GLP-1类药物。
在GLP-1激动剂基础上又叠加了GIP（胃抑制多肽）激动剂的替尔泊肽，用72周就将体重减轻了22.5%。
这样的效果对很多疾病治疗逻辑和产业发展模式都提出了挑战。全球战略和管理咨询公司Kearney的一份报告，预计到2033年，GLP-1药物的广泛应用将导致至少9个治疗领域失去约23%的市场份额，总额可达72亿美元。
这也直接划出了一条炙热的减肥药赛道。可以说，GLP-1类药物不只对于肥胖人群、糖尿病人群，是“救命药”，对于整个制药界都是千载难逢的机会。现在，这个赛道已经卷疯了。
在巨头层面，礼来的替尔泊肽已经对“擂主”诺和诺德的司美格鲁肽发起了从疗效到价格的全面挑战，首个“头对头”试验结果预计将在今年年底揭晓。
同期，诺和诺德不仅已经有了司美格鲁肽口服片剂，也在开发下一代产品Cagrisema，它是司美格鲁肽和长效胰淀素（amylin）类似物的复方合剂。该药已经对礼来的替尔泊肽发起了“头对头”试验。
在“最强减肥针”名号之争之外，现有王牌产品的不完美之处，也正在成为其他竞争者的目标。包括不良反应，也包括价格问题——司美格鲁肽减重版在美国每个月的费用约为1000美元，在中国同类产品也需要500到800元左右，有研究者认为这个价格还不具有健康经济学优势，有进一步降低成本的需求和空间。
从全球临床试验数据库的登记情况看，全球范围内与肥胖症相关的GLP-1类药物研发项目已有429项，其中绝大多数仍在推进中。
在中国，仅减重赛道，就有至少20多个此类药物在推进中。
从求实药社等机构的统计数据看，华东医药的利拉鲁肽、仁会生物的贝那鲁肽已经获批上市；诺和诺德、礼来的产品，以及本土企业圣诺生物的利拉鲁肽生物类似物提交了上市申请；先为达、信达、恒瑞医药、石药集团、天境生物等企业的研发管线已经进入了3期临床阶段。
另据医药行业第三方平台药融咨询分析，这些在研产品中，长效化、口服化、多靶点协同（如：GLP-1激动剂联合了类似激素的双靶点、三靶点药物）、联合用药及多适应症正在成为趋势。最大限度发挥出药物的效力，降低不良反应是关键目标。
这些产品都是减肥“神药”进一步完善自身的潜力所在。西南证券相关报告显示，到2031年全球GLP-1类药物整体销售额有望达到1650亿美元（折合人民币1.1968万亿元）。另据Frost & Sullivan预测，届时中国GLP-1类药物，仅减重市场规模也将超过500亿元人民币。
大量降糖药被抢购用于减肥。来自：视觉中国
而在此之前，与其过度关注减肥“神药”的副作用，不如更多关注合理用药。早在司美格鲁肽刚刚在国内大热的时候，上海瑞金康复医院药学专家、中南大学湘雅二院代谢内分泌科的医生，就已经提出了司美格鲁肽过度使用的问题。
直到目前司美格鲁肽的减重剂型还没有在国内获批上市，前不久替尔泊肽的降糖适应症才刚获批。很多人买到的司美格鲁肽等“减肥药”实际上都是降糖药，而且其药物使用也缺乏专业指导，有用司美格鲁肽减肥的在校学生曾告诉虎嗅，她是每次感觉胖了就买一两支用。
对此，专家认为并不可取。
有减重专家告诉虎嗅，对于肥胖本身比减重药物更加危险，医生就会酌情推荐其使用GLP-1类减肥药（不排除超适应症用药）或是接受减重手术。
但是，如果不是医学意义上的肥胖——对于成年人体脂率（BMI）≥24kg/m²而＜28kg/m²为超重；BMI≥28kg/m²时才是肥胖，如果本身不胖只是出于身材焦虑，医生不建议减重，或建议通过改变生活方式改变来控制体重。上述专家透露，甚至有明显偏瘦的人还在寻找减肥方案。
诺和诺德在给虎嗅的回应中也强调合理用药的重要性。该公司建议，患者在医疗专业人员的监督下按照已获批的适应症使用这些药物。治疗决策应与医疗专业人士共同制定，医疗专业人士可基于对患者个人医疗状况的评估来衡量使用GLP-1类药物的合理性。
中国历来有“是药三分毒”之说。也许，因为身材焦虑滥用减肥药，才是更加危险的“副作用”。
更重要的是，世上也并不存在一劳永逸的减肥“神药”，如果不运动、吃高油高盐食品等不良生活习惯不改变，用药减肥的效果也很难长久保持。即便对于确实需要用药减肥的人群，健康的生活方式，也才是终极“神器”。