乍一看，是不是觉得图中人物好像正在露营？其实，这是清华大学程功教授和博士生张礼铭在云南搭建的“蚊子大棚”。通过研究蚊子，他们在 Science 发了一篇论文。
图 | 从左到右：程功、张礼铭（来源：资料图）
研究中，他们首次发现并报道了一种全新的、来源于环境中的伊蚊肠道共生菌 Rosenbergiella sp. YN46，并证明其能够降低蚊虫对于登革病毒和寨卡病毒的易感性。
这一成果表明：Rosenbergiella sp. YN46 是一种来源于环境的伊蚊天然携带的共生菌，能够特异性地降低伊蚊对病毒易感性，不易产生蚊虫耐药性，对环境和哺乳动物宿主没有潜在危害。
图 | 程功团队（来源：资料图）
毫无疑问，本次研究能为基于环境共生菌干预的蚊媒病毒性传染病生物防治提供新的思路。
课题组还以“One- health”的理念，提出了环境干预阻断蚊媒病毒传播的策略，从而为登革热等烈性蚊媒病毒的防治提供了全新视角。
发现能降低蚊虫对登革病毒和寨卡病毒易感性的细菌
近年来，多种新发、再发的蚊媒病毒性传染病对人类健康和公共卫生安全构成了严重威胁。以登革热、寨卡热为例，登革热在全球范围内感染了超过 3.9 亿人，每年有 50-100 万人需要住院治疗。
寨卡热则在 2015 年至 2017 年间在太平洋岛屿和南美洲引发了大规模疫情，超过 22.3 万例确诊病例，并伴随着数千例新生儿小头畸形病例。因此，国际卫生组织将寨卡疫情宣布为国际关注的公共卫生紧急事件。
然而，针对大多数蚊媒病毒，目前仍没有有效的药物和疫苗，传统的灭蚊措施也无法完全控制这些病毒的传播。因此，人们迫切一种安全有效的新策略来阻断蚊媒病毒的广泛传播。
此前，程功和团队发现：蚊虫肠道内的微生物——在决定其传播虫媒病毒的能力方面扮演着重要角色。
图 | 程功（来源：程功）
这些肠道微生物，一部分源自蚊虫滋生的水体中的环境微生物，另一部分源自环境植物汁液或花蜜中的共生微生物。
因此，即便是在同一种蚊虫中，由于生长环境的差异，其肠道微生物的构成也具有很大差异。
尽管云南省是我国登革热等烈性蚊媒病毒传染病的主要流行地区，但是即便在气候环境和蚊虫种群密度相似的条件下，云南省不同地区的登革热疫情分布仍呈现出不均一和热点区域的特性。
因此，一个重要的问题便是：在自然环境中，是否存在决定自然环境中蚊虫感染和传播病毒能力的肠道共生菌？登革热疫情的这种不均一的地域分布是否与蚊虫肠道微生物的差异有关？
为了回答上述问题，以及探索基于肠道共生菌来阻断蚊媒病毒传播的新策略，该课题组展开了一系列深入研究。
从北京远赴云南“养蚊”
据了解，能登上 Science 期刊的该类论文并不多见，那么程功课题组是如何开展本次研究的？
他表示：“这项研究始于我们对蚊虫肠道共生菌的初步探索。我们在实验室饲养的埃及伊蚊种群中发现，粘质沙雷氏菌（Serratia marcescens）可以辅助病毒感染蚊虫肠道上皮细胞，提高蚊虫对病毒的易感性。”
但是，该团队意识到实验室环境与自然界存在巨大差异。为了解自然中蚊虫肠道微生物对病毒感染的影响，需要从自然环境中寻找答案。
图 | 程功检查收集到的蚊虫（来源：资料图）
2020 年，在与云南省畜牧兽医科学院的王静林研究员建立联系之后，程功课题组依托该研究所建立了云南省程功专家工作站，这为野外现场开展媒介伊蚊、蚊媒病毒与共生微生物的互作关系提供了契机。
基于云南的专家工作站，程功团队开始在自然环境中探讨蚊虫肠道共生菌与病毒感染传播的关系。
从 2020 年起，该课题组深入云南省边境地区，采集了数千只野外雌性伊蚊，并分离出 55 株蚊虫肠道共生菌，进行功能筛选。
研究发现，在白纹伊蚊的肠道中定植了一种名为 Rosenbergiella sp. YN46 的共生菌，该细菌能够显著抑制蚊虫感染登革病毒和寨卡病毒。
机制研究显示：Rosenbergiella sp. YN46 通过分泌葡萄糖脱氢酶，使蚊虫肠道环境快速酸化，导致病毒包膜蛋白在 pH<6.5 的酸性环境中发生不可逆的变构，从而失去感染活性。
为了进一步探究 Rosenbergiella sp. YN46 与登革热流行的关系，该团队与华大生命科学研究所的王达希副研究员开展了合作。
通过此，他们分析了 Rosenbergiella sp. YN46 在云南省不同地区的分布情况，并与登革热流行的相关性进行了比较。
结果表明：Rosenbergiella sp. YN46 在文山和普洱（非登革热流行地区）蚊虫的肠道中定植率较高，而在西双版纳和临沧（登革热流行地区）则较低。
为了评估 Rosenbergiella sp. YN46 在登革热防控中的应用价值，课题组在云南省西双版纳州进行了现场实验。
结果发现：通过在蚊虫孳生水体中加入 Rosenbergiella sp. YN46，能够降低蚊虫种群中感染登革病毒的比例。
程功表示：“这个结果能为 Rosenbergiella sp. YN46 在自然环境中阻断蚊虫传播病毒提供重要的实验证据。”
综上，该团队从搭建平台、提出核心问题、实验室研究和论证、再到现场干预的实施，揭示了 Rosenbergiella sp. YN46 作为蚊虫肠道共生菌在阻断蚊媒病毒传播中的潜在作用。
“蚊子大棚”和当地村民的故事
另据悉，为了验证 Rosenbergiella sp. YN46 在登革热防控方面的潜力，课题组在云南省勐腊县进行了半野外干预研究。
图 | 程功在勐腊边境（来源：资料图）
这是该团队的全新尝试，能为 Rosenbergiella sp. YN46 是否具备登革热防控的应用潜力提供重要依据。
通过一系列调研和选址，他们将云南省勐腊县的某个区域（21°31′8.77′′N, 101°36′22.89′′E）作为野外干预点。
经过一番努力之后，他们终于完成了“蚊子大棚”的建设。然而，第一次实验时发生了一件突发事件，当地的傣族同胞喷洒了农药，导致蚊虫幼虫死亡。
图 | “蚊子大棚”（来源：资料图）
经过与当地村民的沟通，并解释了他们的研究意图及其对登革热控制的潜在益处之后，该团队重新清理土地，并在大棚内添加了新的水、蚊卵和 Rosenbergiella sp. YN46。
期间，他们还遇到了青蛙捕食蚊虫幼虫的难题。为了防止青蛙侵入，他们设置了更严密的屏障，并在每天检查实验环境。
经过不断调整和修正，实验终于取得了进展。
最终的研究数据表明：Rosenbergiella sp. YN46 的水体干预，能够使得登革热流行区域的白纹伊蚊高效定植 Rosenbergiella sp. YN46。
更重要的是，携带这种共生菌的白纹伊蚊对登革病毒产生了很强的抵抗力，有效阻断了登革病毒的传播循环。
日前，相关论文以《一种天然分离的共生细菌抑制伊蚊传播黄病毒》（A naturally isolated symbiotic bacterium suppresses flavivirus transmission by Aedes mosquitoes）为题发在 Science[1]。
图 | 相关论文（来源：Science）
清华大学博士生张礼铭是第一作者，程功担任通讯作者。
审稿人一致认为该研究对登革热等烈性蚊媒病毒的防控具有重要意义，基于 Rosenbergiella sp. YN46 的登革热干预策略具有良好的转化前景。
其中一位审稿人评价称该研究报道了一种新的白纹伊蚊肠道共生细菌，它能降低白纹伊蚊和主要登革热病媒埃及伊蚊对登革热的易感性。
重要的是，这种细菌的发挥抗病毒作用的数量处于自然范围之内。
这位审稿人还表示：令人印象深刻的是，该研究不仅报道了这一抗病毒作用的初步发现，还令人信服地证明了其作用机制，然后开展了一项半现场试验，证明了其在登革热控制方面的潜力。
其继续点评称：本次研究数据取得了积极的结果，结论也完全符合数据。
这些都是极具影响力的结果，将其转化为实际登革热控制的前景似乎很高，特别是考虑到它是登革热传播媒介-伊蚊肠道中自然存在的细菌，可以进行非转基因生物控制。
另一位审稿人指出 Rosenbergiella 的定植率明显高于登革热流行地区的蚊子，这也证实了实验结果的有效性。
总之，通过包括基因敲除细菌在内的一系列大量实验，这些结论得到了充分的支持。
如前所述，在自然环境中，蚊虫的肠道微生物组成十分多样。因此，课题组计划在以下两个方向开展具体的登革热干预应用：
其一，在登革热高风险地区，该团队计划通过在蚊虫孳生地的水体环境中引入 Rosenbergiella sp. YN46 细菌，提高登革热高风险地区伊蚊定植 Rosenbergiella sp. YN46 的比例，降低伊蚊的病毒易感性，阻断病毒传播。
其二，Rosenbergiella 属的细菌目前已知与植物来源的汁液和花蜜具有密切关系，它们是自然环境中普遍存在的环境共生菌。
因此，课题组将开展 Rosenbergiella sp. YN46 的环境植物溯源工作，鉴定出 Rosenbergiella sp. YN46 的植物宿主。
而在实验研究上，他们也将主要围绕两方面展开：
首先，课题组将深入探究 Rosenbergiella sp. YN46 的环境来源，以更好地理解其在自然环境中的生态学意义，从而为基于环境干预的蚊媒病毒生物防治策略提供科学基础。
考虑到蚊虫肠道微生物的来源，他们计划前往云南省文山州最初采集蚊虫的地点，收集当地的植物汁液、花蜜和孳生地的水土，然后通过深度测序检测 Rosenbergiella sp. YN46 的环境来源。
预计这将有助于确定该细菌的自然分布，进一步理解其在自然环境中的作用。
其次，该团队将与昆明海关、云南国际卫生旅行保健中心、昆明医科大学、云南省寄生虫病防治研究所等多个单位合作，在云南省西双版纳州勐腊县开展 Rosenbergiella sp. YN46 的环境干预试点。
“我们将在诱蚊器中加入 Rosenbergiella sp. YN46 细菌，吸引蚊虫产卵，评估当地蚊虫 Rosenbergiella sp. YN46 的携带率，并检测其对登革病毒感染的影响。”程功说。
他表示，这一试点旨在验证 Rosenbergiella sp. YN46 在真实自然栖息地中的干预效果，并评估其在不同地理和生态环境中的安全性、适用性及有效性。
通过此，他们希望更深入地研究 Rosenbergiella sp. YN46 的潜在应用价值，为蚊媒病毒防控提供新的科学依据。
同时，他们还将基于“One-Health”的理念，通过在登革热流行的地区大量种植这类植物，使得该地区伊蚊携带 Rosenbergiella sp. YN46 的比例大幅提高，降低媒介伊蚊的病毒易感性，阻断病毒传播。
预计该策略不仅具有针对性强，而且不会对生态系统造成负面影响。因此，它有望成为登革热高风险地区一种环境友好型的登革热防治措施。
参考资料：
1.Zhang, L., Wang, D., Shi, P., Li, J., Niu, J., Chen, J., ... & Cheng, G. (2024). A naturally isolated symbiotic bacterium suppresses flavivirus transmission by Aedes mosquitoes. Science, 384(6693), eadn9524.
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