编者按：晚期尿路上皮癌（UC）患者预后较差，5年生存率低，自上世纪80年代以来，以铂类为基础的化疗是局部晚期或转移性UC（la/mUC）的标准一线疗法，但获益有限[1]。即使是近年以免疫检查点抑制剂等为代表的新型治疗药物及组合不断涌现，la/mUC的一线系统治疗格局并无显著变化。自enfortumab vedotin联合帕博利珠单抗（EV+P）应用于la/mUC 的一线系统治疗数据惊艳公布以来，晚期UC系统治疗格局焕然一新并带来新的挑战。在本次2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会期间，《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科主任郭军教授与荷兰癌症研究所Michiel van der Heijden教授现场对话共同探讨la/mUC系统治疗最新成果。
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根据最近更新的NCCN或ESMO膀胱癌指南，无论是否符合顺铂资格，均推荐将Enfortumab Vedotin+Pembrolizumab（EV+P）方案作为局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的首选一线治疗选项。而且，今年ASCO披露的数据显示，EV+P在适宜或不适宜顺铂的患者中均改善了临床结局。因此，您会认为EV+P是否成为1L la/mUC的新的标准治疗？在未来一线la/mUC治疗中，您会如何在EV+P、Nivo+PBT和PBT+avelumab维持治疗中做出临床决策？
Van Der Heijden教授: 在la/mUC系统一线治疗方面，以铂类为基础的系统化疗已应用数十年。EV+P方案在与标准一线的头对头治疗对比中显示出显著的生存和无疾病进展获益[2]，引领la/mUC系统治疗进入了令人激动人心的历史时刻。由于EV+P方案改善UC患者获益的幅度极大，基于ESMO 指南[3]我认为EV+P将成为la/mUC患者的首选方案；但当前EV+P方案并非在所有地区或医院可及，在部分地区的la/mUC标准一线治疗仍然是以铂类为基础的化疗，以及对化疗后未进展的患者进行免疫维持治疗。在涌现的其他新兴联合方案中，顺铂-吉西他滨联合纳武利尤单抗在la/mU的治疗中同样是一个令人兴奋的治疗选择，显示生存获益的同时，还保持了疗效的长久持续性。但基于指南以及循证医学数据的成熟度，我会将EV+P方案作为患者的首选治疗。
2024年ESMO临床实践指南一线治疗更新
2024年V3版NCCN膀胱癌指南一线系统治疗推荐
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这次ASCO也公布了很多在MIBC患者中新辅助治疗阶段或者围手术期治疗阶段使用ADC的研究，包括EV-103 Cohort L使用EV单药新辅助治疗的生存数据更新，RC48-C017 DV联合检查点抑制剂，或者Sure 01/02, SG单药或联合检查点抑制剂在围手术期使用相关数据的首次公布，您认为ADC未来会改变MIBC的治疗格局吗？
Van Der Heijden教授：本次ASCO会议披露或更新了多项抗体偶联药物（ADC）用于MIBC患者围手术期治疗研究的数据。我认为戈沙妥珠单抗（SG）之前在后线的数据的问题尤其是毒副作用的问题很可能将阻碍其在UC患者中进一步的前移应用。此次，基于EV-103 Cohort L更新了EV单药用于UC患者的新辅助治疗生存数据，但迄今为止单一疗法在新辅助治疗领域未见明显突破。我也看到了 DV与免疫检查点抑制剂联合用于新辅助治疗在此次ASCO上数据的披露，结果很有趣，pCR率也比较高，但是这仍然是小样本的研究。在UC围手术期治疗领域我们需要更大型的随机对照研究结果（正在进行中）以增强循证医学证据。基于EV与免疫检查点抑制剂在晚期UC人群的良好ORR数据，展望MIBC的未来ADC治疗格局，我认为 EV+P方案非常有可能超越化疗或即时的膀胱全切，在几年后成为MIBC新辅助治疗阶段的标准治疗方案。
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您认为患者报告临床结局（Patient reported outcome, PRO）是UC临床研究和临床实践中值得关注的重要指标吗？
Van Der Heijden教授：我认为关注患者在治疗过程中的实际经历与感受极其重要。所以本次ACSO会议Gupta教授口头汇报的EV-302研究PRO结果具有重要临床意义，值得我们在临床实践中去参考。虽然填写电子患者报告结果（ePRO）的患者数量在组间不均衡，其主要原因为出现疾病进展而停止试验药物治疗的患者不再填写 ePRO ，但研究结果提示EV-P方案组较标准化疗组对提高治疗期间患者的生活质量优势明显。虽然在EV-302/KEYNOTE-A39研究中，我们进行了大量的ePRO数据收集，这是很好的数据，数据结果也将有助于UC患者的疗效评估。但我认为我们还需更多共同努力，了解UC患者在治疗过程中真正的临床需求和治疗痛点。
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请您盘点下2024年ASCO上尿路上皮癌治疗领域您认为值得关注或者期待的研究，有没有会改变临床实践的？
Van Der Heijden教授：因为今天还是周天，UC的Rapid Oral Session还没到来，但是我们也知道今年有哪些研究会披露。我认为2024年ASCO会议UC领域有如下研究值得关注：首先是KEYNOTE-361研究结果中基于ctDNA呈现的数据非常有意思，在接受免疫治疗的患者中可预测ctDNA 的下降，而接受化疗的患者中ctDNA 的下降趋势较小，以上结果提示ctDNA的检测在未来将有助于UC患者的治疗决策。另外一个重要的就是我们前面提到的EV-302的患者报告的结局（PRO）的数据。还有一个是ChecKMate-901研究，因为我们看到一小部分UC患者出现了完全且持久的治疗反应，虽然这些患者的具体特征需要在明天的口头汇报环节才能看到，但是我们也能想到一小部分患者对这种三药联合的耐受性较好，所以未来能在1L治疗中仍然可以有作用可发挥。
郭军教授总结
EV+P方案基于EV-302/KEYNOTE-A39研究披露的数据，显示出了在la/mUC系统一线治疗令人震惊的结果，其与一线标准化疗方案相比，降低了55%的疾病进展与死亡风险[2]，在欧美已彻底改变了la/mUC的一线治疗格局。相信在不久的将来，更多我国UC患者将从EV+P方案获益。今年的ASCO大会中，EV-302/KEYNOTE-A39研究各亚组敏感性分析结果，再次验证了无论是何种UC特征人群，EV+P方案均能使患者获益，因此我相信未来UC的治疗格局将会彻底改变。
今天我与Heijden教授也讨论了EV、DV正在中国开展的临床研究，相信随着临床试验的不断推进，基于中国人群的EV-302、RC48 -C016研究，在未来会彻底改写我国UC的一线治疗的现状。
参考文献：
1.Sung H, et al. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
2.Thomas Powles, et al. N Engl J Med 2024;390:875-888.
3.EAU, Muscle-invasive and Metastatic Bladder Cancer, 2024.
郭军 教授
北京大学肿瘤医院
主任医师，博士生导师，教授
黑色素瘤与肉瘤内科主任
泌尿肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长兼秘书长
国际黑色素瘤协会(MWS)副主席
欧洲肿瘤年会(ESMO)黑色素瘤与皮肤肿瘤分会主席
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会主任委员
CSCO黑色素瘤专家委员会主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专委会副主任委员
CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员
CSCO前列腺癌专委会副主任委员
CFDA国家药品注册评审专家
国家卫生计生委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组）
Michiel Simon van der Heijden，MD, PhD
荷兰癌症研究所-安东尼·范·列文虎克医院（NKI-AVL）医疗肿瘤科
荷兰癌症研究所-安东尼·范·列文虎克医院 (NKI-AVL)，膀胱癌系统治疗，Michiel van der Heijden 团队负责人
荷兰泌尿肿瘤研究组 (DUOS) 基金会，侵袭性膀胱癌工作组负责人
ESMO膀胱癌、阴茎癌指南作者之一
研究领域：尿路上皮癌、肿瘤学、免疫治疗
参与数十项尿路上皮癌相关临床研究，为EV-302、CheckMate 901、DANUBE、IMPOWERE010等多个全球Ⅲ期研究的leading 或者senior author。