“在全球顶尖肿瘤学术年会上报告、在国际权威期刊上发表、推动国产新药获批上市，HARMONi-A研究在科学性和实用性上取得的‘三连响’，彰显了‘中国学者+本土新药’组合的强劲实力，展示了国际学术界对国产首创双抗新药方案的认可。”中山大学肿瘤防治中心内科主任张力教授说。
5月31日，张力教授牵头开展的III期HARMONi-A（AK112-301）研究期中分析结果被2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）收录为口头报告，由张力教授在ASCO会上做口头报告。研究结果同步被国际顶尖权威期刊《美国医学会杂志》（JAMA）在线发表。
张力教授在2024ASCO会上做口头报告。
这是首个比较了依沃西单抗联合化疗与单独化疗在EGFR-TKI耐药的EGFR突变晚期或转移性nsq-NSCLC疗效的双盲、安慰剂对照、随机的III期研究。研究结果显示，“依沃西单抗联合化疗”突破EGFR-TKI治疗后耐药的临床困境，为EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者带来全新的标准治疗方案。6月17日，张力教授团队接受采访，向媒体介绍了这一治疗新方案的诸多亮点。
解决耐药问题
新方案主要攻克三大难点
数据显示，2022年，中国肺癌新发病例数为106.06万人，死亡病例高达73.33万人。在中国肺癌患者中，非小细胞肺癌患者占比约85%，其中EGFR突变阳性的占比高达50%。针对这部分EGFR突变非小细胞肺癌患者，靶向治疗方式EGFR-TKI是标准一线治疗，但获得性耐药不可避免。目前临床上EGFR-TKI尤其是第三代TKI治疗进展患者，最佳的治疗选择仍然有限。
据研究团队成员、中山大学肿瘤防治中心内科主任医师、教授方文峰介绍，当患者出现耐药后，含铂双药化疗仍是最主要的治疗手段，但仍存在明显不足：客观有效率（ORR）大约只有25%-40%；平均肿瘤控制时间（PFS）仅为4-5个月；平均生存时间（OS）约为14-20个月。
方文峰教授表示，为了解决患者的耐药问题，治疗方案需要攻克三大难点：
首先，根据肿瘤突变负荷低、抗原杂问题，可以通过化疗、放疗把肿瘤细胞的抗原暴露出来，让免疫细胞找到它；
其次，由于EGFR突变非小细胞肺癌属于冷肿瘤，肿瘤中的免疫细胞少，通过抗血管生存可以增加免疫细胞对肿瘤的浸润，改善肿瘤缺氧和肿瘤免疫微环境抑制状态；
最后，肿瘤细胞的PD-L1蛋白，会诱导免疫细胞上高表达PD-1。二者结合，就会抑制免疫细胞的功能，帮助肿瘤逃脱免疫查杀。要通过PD-1/PD-L1抗体或双免疫阻止二者的结合。
此次张力教授团队采用的依沃西单抗由我国药企康方生物研发，具有抗PD-1/VEGF-A双抗，有望以“一药双靶”一次解决上述三大问题中的后两大问题。
2021年11月，张力教授牵头的III期HARMONi-A研究在中国启动，全国55个研究中心共纳入322例EGFR-TKI治疗失败的非小细胞肺癌，随机（1:1）接受依沃西单抗（n=161）或安慰剂（n=161）联合培美曲塞+卡铂Q3W 4个周期治疗，随后接受依沃西单抗+培美曲塞或安慰剂+培美曲塞的维持治疗。主要终点是根据RECISTv1.1标准由独立放射学评审委员会（IRRC）评估的意向治疗（ITT）人群的无进展生存期（PFS）。
据介绍，研究中有86%的患者接受了第三代EGFR-TKI治疗，依沃西单抗联合治疗组和化疗组分别有86.3%和85.1%，脑转移患者分别有21.7%和23.0%。
经过近3年的多中心双盲、安慰剂对照、随机的III期研究，HARMONi-A研究呈现出令业界惊喜的结果。
延长无进展生存期
疾病进展或死亡风险降低54%
据方文峰教授介绍，截至2023年3月10日，中位随访时间为7.89个月，期中分析结果显示，依沃西单抗联合方案相比化疗可显著延长患者无进展生存期（PFS），无进展生存期从单独化疗的4.8个月，提升至7.06个月。风险比（HR）为0.46，降低疾病进展或死亡风险达54%。
依沃西单抗联合化疗在3个月（94.7%对69.7%）、6个月（55.4%对33.1%）和9个月（37.9%对18.3%）的无进展生存期率均高于单独化疗。
“我们如何理解这个数字？简单来说，9个月时，约82%的单纯化疗患者已经出现疾病进展，而依沃西联合化疗组还有约38%的患者仍在接受治疗中。”张力教授说。
亚组分析显示，在接受第三代EGFR-TKI治疗失败、基线有脑转移、EGFR突变为19号外显子缺失以及T790M突变阳性的患者亚组中，依沃西单抗联合方案均显示出无进展生存期获益优势。
意向治疗人群（ITT）的无进展生存期。其中蓝线为依沃西联合化疗组，红线为单独化疗组。
依沃西单抗联合化疗对比化疗组的客观缓解率（ORR）为50.6%和35.4%。截至2023年12月，中位随访时间为17.6个月，依沃西联合方案中位总生存期为17.1个月，对照组中位生存期为14.5个月，降低死亡风险20%。敏感性分析显示，依沃西单抗联合方案组观察到生存期有明显延长趋势，降低死亡风险23%。
OS生存曲线图。其中蓝线为依沃西联合化疗组，红线为单独化疗组。
研究结果表明，HARMONi-A方案整体安全可控，两组间常见不良反应发生率无明显差异。两组的治疗期间出现的不良反应（TEAE）发生率分别为61.5%和49.1%，其中最常见的为化疗相关不良事件。≥3级免疫相关不良事件（irAE）发生率分别为6.2%和2.5%；≥3级VEGF相关不良事件发生率为3.1%和2.5%。
展示“中国学者+本土新药”组合实力
新药有望进入医保谈判
“2023年，我们研究团队展开的依沃西单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅱ期临床研究结果在柳叶刀旗下子刊eClinicalMedicine发表。当时这个实验结束后，我们发现了这个药物的特色，主动联系了康方生物希望开展III期研究。”张力教授表示，“中国学者+本土新药”的组合意味着我国对相关研究成果具有完整的自主知识产权。此次实验促成全球首款PD-1/VEGF双抗上市。在此前，张力教授团队还曾助推全球首款双抗ADC新药出海。
据张力教授介绍，依沃西单抗联合化疗用于经第三代EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变、局晚期或转移性nsq-NSCLC的国际多中心III期HARMONi研究已经在高效开展中，研究结束后，有望在美国食品药品监督管理局审批后上市。
今年5月，依沃西单抗联合化疗治疗EGFR-TKI治疗进展的EGFR突变的局部晚期或转移性nsq-NSCLC被国家药品监督管理局（NMPA）批准上市。
“过去，很多新药是由海外药企研发，在经过海外学者试验后，在海外首先上市，之后是我国批准上市。这款国产新药是先在我国上市，再到海外进行实验、争取上市，整个过程彰显了‘中国学者+本土新药’组合的强劲实力。”据张力教授介绍，目前一次依沃西单抗治疗花费的价格在2万元左右。因为该药物在今年上半年获批上市，很有希望进入医保谈判。
采写：南都记者 王诗琪 通讯员 文朝阳 陈鋆 郑敏珊
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