EGFR突变肺癌靶向治疗耐药后如何选择免疫治疗

EGFR突变是我国肺腺癌最重要的分子亚型。EGFR-TKI对EGFR敏感突变肺癌疗效显著，TKI耐药后能不能选择以PD-1/PD-L1抑制剂代表的免疫治疗（后续简称免疫治疗）成为临床医生经常探讨的话题。本期邀请江苏省肿瘤医院于韶荣教授来做分享。

2017年前的多个III期临床研究的亚组结果显示EGFR突变肺癌难以从PD-1或PD-L1免疫单药治疗中获益。2017年和2018年发表的两项荟萃分析结果显示：EGFR突变肺癌患者使用免疫单药治疗的疗效不如多西他赛单药[1,2]。ATLANTIC临床研究显示经过多线EGFR-TKI治疗后，即使PD-L1高表达，EGFR敏感突变患者使用度伐利尤单抗治疗的ORR仅12%, mPFS为2.9月[3]。2018年的一项II期临床研究告诉我们：该临床研究入组的10例EGFR敏感突变且PD-L1阳性表达甚至高表达的初治肺癌患者没有1例患者能从一线帕博利珠单抗治疗中获益。该研究因前期结果太差而提前终止试验[4]。因此，EGFR敏感突变肺癌患者无论PD-L1表达如何，均难以从免疫单药治疗中获益。

一项II期单臂多中心开放标签的临床研究（CT18）显示，特瑞普利联合化疗治疗EGFR-TKI失败且T790M阴性的非小细胞肺癌患者ORR为50.0%，DCR达87.5%，提示免疫联合化疗似乎有较好的短期疗效。但两项国际多中心随机对照的III期临床研究CheckMate722和Keynote 789结果均显示，与含铂两药相比，免疫+化疗并没有改善EGFR-TKI耐药后EGFR突变肺癌患者的PFS和OS[5]。鉴于两项大型III期临床研究双阴性的结果，不建议免疫+化疗用于治疗EGFR-TKI耐药后EGFR突变肺癌患者。

2020年WCLC上报道的将纳武利尤单抗联合伊匹木单抗联合使用治疗TKI失败的EGFR突变患者，结果共招募31例患者，仅有1例患者达到PR（ORR：3.2%），该研究因疗效欠佳而提前终止试验。该研究提示双免疫联合治疗对TKI耐药后的EGFR突变患者不是良好的治疗选择。

Impower150研究纳入了部分EGFR突变肺癌，亚组分析结果显示该类患者能从四药联合中有生存获益，这为EGFR突变且靶向耐药患者带来了免疫治疗的希望。但随后的Impower151研究将四药联合方案与化疗+贝伐珠单抗方案与进行头对头比较，结果显示与对照组相比，四药联合治疗并不能使EGFR突变和ALK融合的患者PFS延长，两组患者的mPFS差异无统计学意义。

陆舜教授牵头的ORIENT31临床研究将EGFR突变患者分为三组，分别为：四药联合组，免疫+化疗组和单纯化疗组。结果显示与含铂双药相比无论四药联合组还是免疫+化疗组均能明显延长突变患者mPFS。遗憾的是，2023年发布的中期结果显示，以上三组患者OS差异无统计学意义[6]。无独有偶，另外一项III期研究ATTLAS研究也显示与含铂联合方案相比，四药联合仅能延长患者的PFS，并不能延长患者的OS。刚刚召开的2024 ASCO大会上，张力教授报道了一项将依沃西单抗（AK112, 抗PD-1/VEGF双抗）联合化疗用于治疗EGFR-TKI耐药的EGFR突变非鳞非小细胞肺癌的III期临床研究（HARMONi-A），结果显示与含铂双药的化疗组相比，AK112联合化疗明显延长患者PFS。目前OS有延长趋势，但数据尚不成熟。

以上临床研究结果共同提示，四药联合方案仅能延长突变肺癌患者的PFS，对于OS改善有限。目前四药联合方案（信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物+化疗）已经纳入医保报销适应症。但鉴于OS无法获益，CSCO指南仅将此方案作为EGFR突变肺癌耐药后的III级推荐。此外，四药联合方案仅适用于体质状况好的患者，临床选药要尤其注意。

虽然ORIENT31研究的OS结果为阴性，但亚组分析显示：四药联合治疗对L858R突变的患者、T790M阴性的患者和既往仅使用一种TKI治疗的患者获益更显著，因此临床中对于体质状况较好且有以上特征的患者可以考虑进行四药联合治疗。

此外，2023年WCLC会议上江苏省肿瘤医院的史美祺教授汇报的一项将PD-L1单抗TQB2450（贝莫苏拜单抗）联合安罗替尼治疗既往TKI治疗失败的晚期EGFR突变肺癌患者的I/II期研究结果显示，贝莫苏拜单抗+安罗替尼方案的ORR虽不高（25.5%），但mPFS达到8.97月，mOS 达28.9月。以上结果提示，对于体质状况不佳的患者免疫+化疗可能是一种不错的治疗模式。

EGFR-TKI耐药后的EGFR突变肺癌进展后首先要考虑进行重新穿刺活检并再次进行基因检测。在靶向药物用尽后，免疫治疗为基础的方案可能在部分突变肺癌患者中发挥一定的疗效，但到目前为止所有随机对照临床研究的OS结果均为阴性，临床需谨慎选择。部分ADC药物在治疗TKI耐药后EGFR突变患者显示了优异的疗效，该类药物可能会为EGFR突变肺癌患者带来新的治疗希望。

1. Lee, C. K. et al. Checkpoint Inhibitors in Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer-A Meta-Analysis. J. Thorac. Oncol. Off. Publ. Int. Assoc. Study Lung Cancer 12, 403–407 (2017).

2. Lee, C. K. et al. Clinical and Molecular Characteristics Associated With Survival Among Patients Treated With Checkpoint Inhibitors for Advanced Non-Small Cell Lung Carcinoma: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 4, 210–216 (2018).

3. Garassino, M. C. et al. Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 19, 521–536 (2018).

4. Lisberg, A. et al. A Phase II Study of Pembrolizumab in EGFR-Mutant, PD-L1+, Tyrosine Kinase Inhibitor Naïve Patients With Advanced NSCLC. J. Thorac. Oncol. Off. Publ. Int. Assoc. Study Lung Cancer 13, 1138–1145 (2018).

5. Mok, T. et al. Nivolumab Plus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer After Disease Progression on Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors: Final Results of CheckMate 722. J. Clin. Oncol. Off. J. Am. Soc. Clin. Oncol. 42, 1252–1264 (2024).

6. Lu, S. et al. Sintilimab plus chemotherapy for patients with EGFR-mutated non-squamous non-small-cell lung cancer with disease progression after EGFR tyrosine-kinase inhibitor therapy (ORIENT-31): second interim analysis from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir. Med. 11, 624–636 (2023).

江苏省肿瘤医院科副主任 医学博士 主任医师 博士后合作导师

主任医师，硕士生导师

江苏省青年医学人才 江苏省“333高层次”人才 江苏省“六大高峰人才”

南京医科大学优秀中青年学术带头人

长期从事肺癌的基础和临床工作

江苏省肿瘤专业质控中心肺癌质控专委会 秘书长

中国抗癌协会化疗专业委员会委员

国家抗肿瘤药物临床应用青年委员

中国老年医学学会中西医结合分会委员

江苏省抗癌协会化疗专业委员会委员

江苏省抗癌协会肺癌专业委员会委员

江苏省医学会肿瘤学分会委员

江苏省整合医学研究会肺癌专业委员会委员

江苏省抗癌协会整合肿瘤专委会委员

江苏省环境诱变剂学会理事

加州大学旧金山分校访问学者  斯坦福大学肿瘤中心访问学者

主持国家自然科学基金面上项目、江苏省省级重点研发计划（社会发展）项目等基金多项

获江苏省科学技术奖、江苏医学科技奖、江苏省医学新技术引进奖多项

参编肿瘤书籍四本 获国家发明专利两项