诺贝尔奖获得者、著名物理学家理查德·费曼曾经说过这么一句话，“What I cannot create, I do not understand”，意思就是，我不能创造的东西，我就无法理解。
这个观点同样适用于对生命的理解。
只有当我们能够去创造生命的时候，才可能真正理解生命的本质，这也是生命科学领域研究一直想要做到的事。
那么，我们该如何去创造生命？生命科学领域中的一个基本规则是“中心法则”，即遗传信息可以从DNA复制自身，同时也可以传递给RNA，并由RNA传递给蛋白质，完成遗传信息的转录和翻译过程，这个过程就是创造生命的过程。因此从理论上说，只要我们能够创造出DNA，就有可能实现人工创造生命，进而深入理解生命的本质。
人类的“人造生命”发展史
人造生命是指从其他生命体中提取基因，建立新的人工染色体，随后将其转入已被剔除了遗传物质的细胞中，最终由这些人工染色体控制这个细胞，发育变成新的生命体。
人造生命的发展历程虽然较短，却充满着创新和突破。1953年，沃森和克里克提出了著名的DNA双螺旋结构模型，从此开启了分子生物学时代。到了20世纪70年代，赫伯特·博耶和斯坦利·科恩分别实现了限制性内切酶对双链DNA的剪切，以及质粒DNA到大肠杆菌的转入，这两项创新成果不仅标志着基因工程的诞生。随后，桑格发明的DNA测序技术实现了DNA序列的精确“阅读”。接着，保罗·伯格和沃尔特·吉尔伯特通过开发分子克隆技术，进一步促进了重组DNA技术的发展。
这些突破性的技术都为人造生命的研究奠定了重要基础。
其中，2010年5月由美国生物学家克雷格·文特尔团队取得的成就标志着人造生命领域的一次重大突破。他们在实验室中通过化学合成了一整个基因组，随后将这个合成基因组植入到一个空细胞中。这个细胞随后根据植入的基因指令开始自我复制和增殖，最终形成新的细胞。
尽管有些科学家持有保留意见，认为文特尔的成果只是以一个自然的、先前存在的残留细胞为基础的，并没有创造出真正的生命，但他的实验仍然证明了人造基因组可以为细胞提供动力，这为未来真正的人造生命提供了重要的启示。
人造生命的科学狂人：克雷格·文特
提到人造生命，就不得不提这一领域的泰斗、科学狂人——克雷格·文特。他是美国著名的生物学家和企业家，以在科学界的重大成就而闻名。他的成就包括“一人单挑六国科学家，完成人类基因组计划”和“制造新生物”，这两项工作都是震撼全世界科学界的突破。
“科学狂人”克雷格·文特 （图片来源：克雷格·文特研究所官网主页）
20世纪90年代，由美国、英国、法国、德国、日本和中国等6个国家的顶级科学家共同参与人类基因组计划，预计花费30亿美元来完成人类基因组测序。然而，当时间和花费过半时，他们却仅完成了3%的测序工作。
与此同时，克雷格·文特成立了塞莱拉基因公司，一个私营性质的基因研究机构，开发了如“霰弹枪”的新型测序技术，并迅速追上了多国合作小组的进度。后来，克雷格·文特与六国科学家合作，于2001年初成功完成了人类基因组草图。
在人类基因组计划完成后，克雷格·文特很快就有了新的理想，这个理想可能是生命科学的终极目标：创造新的生命形式。克雷格·文特计划利用DNA小片段，合成新的基因组，并将其转入已经被剔除了本身基因组的细菌之中，观察这微小的细菌能否进行新陈代谢和繁殖。
经过研究团队十几年不懈的努力，耗资超过4000万美元，克雷格·文特研究团队终于在2010年创造出全新的细菌。克雷格·文特认为，“这是地球上第一个，父母是电脑却可以进行自我复制的物种。”
目前，克雷格·文特又展开了一系列新的研究，他把自己的游艇改装成研究船，带领团队成员远征百慕大群岛附近的马尾藻海，希望就地取材，绘制出该海域生态系统中所有微生物的基因组图谱。克雷格·文特的终极目标是利用海洋中寻找到的基因，设计出全新的生命形式。这些生命将具备捕获二氧化碳、遏制温室效应的能力，还能清理核废料，并产生大量氢原子。这项全新生命形式的发展将有望改变全球能源经济的现状。
克雷格·文特的研究旅程从人类基因组测序，到人工合成细菌，再到从海洋中寻找有益基因以设计全新生命，始终贯穿一个主线：从基因到生命。无论是认识基因、合成基因，或是寻找新基因，克雷格·文特所有研究都是为创造生命绘制蓝图，最终实现人造生命的使命，回答了“科学真的可以创造生命”这一重要命题。
酵母人工染色体合成的突破之路
细菌和酵母分别是原核和真核生物的典型代表，能够合成这两者的基因组，就能为合成生命奠定重要的理论基础，丰富人造生命的知识储备。作为原核生物的细菌，科学家合成其基因组并创造全新的生命尚且花费了十几年的时间。那么作为真核生物的酵母，其基因组有16条染色体，合成的复杂性和难度可想而知。
为此，国际上发起了酵母基因组合成计划（Sc2.0），这是人类首次尝试对真核生物的基因组进行从头设计合成，旨在重新设计并合成酿酒酵母全部16条染色体。该项目于2011年启动，由来自中国、美国、英国、新加坡、澳大利亚等国的超过200位科学家共同参与。
研究人员在从头合成酵母基因组序列的过程中面临了诸多挑战。由于酵母基因组中存在大量重复序列，他们去除了转座子和重复元件，并重新编码终止密码子。同时，研究人员对基因序列进行了碱基删除、插入和替换的工作，确保合成菌株与天然菌株的表型相同的同时，也保证了基因组的稳定性。
2017年《Science》封面展示的酵母基因组结构模型，其中金色代表已经完成全合成的染色体；白色代表天然染色体 （图片来源：《Science》官网）
根据以上原则和标准，2014年，纽约大学的Jef Boeke教授领衔的研究团队成功创建出了第一条人工酵母染色体——最小的3号染色体。这一成果开启了真核生物基因组合成的先河。
到2017年，Sc2.0团队完成了人工合成酵母基因组16条染色体中的5条，其中4条由中国科学家完成。具体来说，天津大学元英进院士团队负责了5号和10号染色体的合成；清华大学戴俊彪研究员团队负责12号染色体的设计合成；华大基因杨焕明院士团队负责酵母2号染色体的从头设计与全合成。
到了2023年，Sc2.0计划迎来新的里程碑式突破，华大基因沈玥研究员团队完成酵母7号和13号染色体的从头设计与全合成，以及tRNA新染色体的构建。这标志着酵母的全部16条染色体的合成工作已圆满完成。此外，该团队还成功构建了一种包含50%合成DNA的酵母菌株，这种酵母菌株不仅能够活跃增殖，还展现了正常的细胞形态、长度和形状。
2023年《Cell》发表文章描述了酵母染色体的整合过程：将含有不同合成染色体的酵母细胞进行杂交，在后代中寻找携带两条合成染色体的个体，经过漫长的杂交过程，科学家们逐渐将他们先前合成的所有染色体（6条完整染色体和1条染色体臂）整合到同一个细胞中 （图片来源：参考文献[5]）
参与酵母基因组合成计划的中国科学家代表，从左到右依次为：李炳志、戴俊彪、杨焕明、元英进、沈玥 （图片来源：人民日报）
人造细胞再升级：逼近真实活细胞
人工合成细菌和酵母主要解决基因组合成的问题，然而活细胞执行功能主要还是依靠蛋白质。2024年4月23日，美国科学家在《自然·化学》《Nature Chemistry》杂志上发表了一项最新研究成果，他们通过操纵DNA和蛋白质，创造出类似人体细胞的人造细胞，这一成果对再生医学、药物输送和诊断工具等领域具有重要意义。
细胞支架是细胞内部的重要支架结构，由一系列动态聚合物组成，在细胞分裂、运动和形态形成等关键过程中发挥着重要作用，没有细胞支架，细胞的结构和功能都会受影响。天然细胞的细胞支架结构复杂，具有可重构性，能够在不同位置组装并动态调节自身的结构和力学性能。肽是一种很有前景的人工细胞骨架构建材料。当前，科研工作者广泛研究了通过合理设计肽，使其自组装成各种结构。然而，能够在细胞模拟限制环境下实现基于肽的系统还十分有限。
细胞和组织的主要成分是蛋白质，这些蛋白质对细胞支架的形成起着不可或缺的作用。通常来说，DNA不会出现在细胞支架内，但这项研究中的研究人员对DNA序列进行重编程，使其成为一种“建筑材料”，与蛋白质元件——肽结合在一起，形成能够改变形状并对周围环境作出反应的新型细胞支架，这对人造细胞来说，是一个新的思路。
实际上，对DNA进行重编程并非首次出现。在2023年发表于《自然·通讯》的一项研究中，研究人员证明了五个寡核苷酸（DNA）可以退火成纳米管或纤维，其可调整的厚度和长度跨越四个数量级。这些结构被整合到细胞样囊泡内，并被包裹在囊泡的外部——作为细胞支架发挥作用。DNA重编程策略可以用于合成细胞和组织的自下而上设计，以及医学智能材料设备的生成。
对DNA重新编程意味着科学家可创造具有特定功能的新细胞，甚至可以微调细胞对外部压力的反应。虽然活细胞比合成细胞更复杂，但它们也更容易受到如高温等恶劣环境的影响，而合成细胞即使在50℃下都很稳定，这就为在不适合人类生活的环境中制造细胞开辟了可能性。
合成细胞可以装载几乎任何药物分子，通过添加微小的磁性颗粒并使用体外的磁铁进行精确引导，做到以高剂量靶向小区域而不影响身体的其他部位，例如在癌症治疗中，用合成细胞装载抗癌药物，可以提高药物有效性，并显著减少对其他部位细胞的潜在伤害。
研究团队表示，这项研究有助于人类理解生命。合成细胞技术不仅让科学家能够“复制”大自然的功能，还有望给生物技术和再生医学等领域带来重大变革。
利用肽-DNA纳米技术构建合成的细胞支架 （图片来源：参考文献[6]）
结语
人造生命的研究是人类理解生命的重要途径，目前，科学家已经实现了人工合成细菌、半合成酵母以及更像活细胞功能的人工细胞。这不仅推动了生命科学领域的发展，更在不断创造复杂新生命的同时，为再生医学的发展做出重要贡献。
或许在不久的将来，人类可以人工合成健康的器官组织细胞，替换受损或病变组织，从而延长人类的健康寿命。这不仅体现了科学技术的进步，更标志着我们对生命本质理解的进一步深化。
参考文献：
Gibson et al. Complete Chemical Synthesis, Assembly, and Cloning of a Mycoplasma genitalium Genome. Science, 2008, 319(5867): 1215-1220.
Gibson et al. Creation of a Bacterial Cell Controlled by a Chemically Synthesized Genome. Science, 2010, 329(5987): 52-56.
Xie et al. “Perfect” designer chromosome V and behavior of a ring derivative. Science, 2017, 355, eaaf4704
Schindler et al. Design, Construction, and Functional Characterization of a tRNA Neochromosome in Yeast. Cell, 2023. DOI: 10.1016/j.cell.2023.10.015
Zhao et al. Debugging and consolidating multiple synthetic chromosomes reveals combinatorial genetic interactions. Cell, 2023, 186: 5220–5236
Daly et al. Designer peptide–DNA cytoskeletons regulate the function of synthetic cells. Nature Chemistry, 2024.
出品：科普中国
作者：Denovo团队
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