编者按：近年来，随着免疫治疗与靶向治疗的飞速发展，转移性乳腺癌（MBC）患者的治疗策略也在不断更新，以合成致死概念而研发的PARP抑制剂以及免疫检查点抑制剂已经成为HER2- MBC患者的重要治疗选择，但患者仍有巨大未满足的治疗需求。近日，复旦大学附属肿瘤医院胡震、张剑及其刘贇教授等合作团队在ASCO 2024年会上分享了II期CHANGEABLE研究结果，为我们揭示了PARP抑制剂尼拉帕利联合PD-1单抗HX008在携带胚系DDR基因突变MBC患者中的新希望。在ASCO 2024现场，《肿瘤瞭望》就该项研究的背景，结果及其意义采访了复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，并撷取精华内容整理如下：
研究简介
研究题目：
CHANGEABLE II期研究[1]：HX008联合尼拉帕利治疗胚系突变转移性乳腺癌的结果和探索性生物标志物分析
多聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂与免疫检查点抑制剂的结合在临床前研究中显示出协同抗肿瘤活性。在ASCO 2024会上，复旦大学附属肿瘤医院团队报告了在具有胚系DDR基因突变的转移性乳腺癌（MBC）患者的II期试验（CHANGEABLE）中，尼拉帕利与PD-1抑制剂HX008联合使用的疗效、安全性和生物标志物分析。
入组患者为经组织学确诊为MBC，且至少有一处可测量的疾病和携带胚系DDR基因致病性/疑似致病性突变。患者被纳入4个队列：1个主要队列（具有gBRCA1/2、gPALB2、gCHEK2突变的HER2阴性MBC患者）和3个探索队列（携带其他gDDR突变的HER2- MBC；携带gDDR突变的HER2+ MBC；携带gDDR突变且有脑转移但未接受脑放疗或无脑放疗进展）。主要队列的患者招募采用了Simon两阶段设计。HER2阴性的MBC患者接受尼拉帕利 200 mg每日一次联合HX008 200 mg每三周一次的治疗，而HER2阳性的患者在出现脑转移时还额外接受抗HER2 TKI吡咯替尼400 mg每日一次的治疗，直至疾病进展。主要终点是ORR（客观缓解率）。对组织和ctDNA进行NGS（下一代测序）以进行探索性生物标志物分析。
结果显示，截至2024年1月12日，共有37名患者入组。在gBRCA1/2突变的主要队列（n = 28）中，ORR（客观缓解率）为78.6%（22/28），其中3名患者完全缓解（CR）。DCR（疾病控制率）为96.4%（27/28）。中位PFS（无进展生存期）为7.3个月（95%CI：4.2~10.4）。
最常见的与治疗相关的3级或以上不良事件是贫血（13例[35.1%]）、血小板减少（4例[10.8%]）和中性粒细胞减少（3例[8.1%]）。未报告与治疗相关的死亡。
在生物标志物分析中，对主要队列中24名gBRCA1/2突变的患者进行了700个基因的NGS（下一代测序）。在gBRCA1和gBRCA2突变之间，ORR或PFS没有显著差异。XPO1的体系突变（16名患者（73%），15/18 PR+CR，1/4 SD+PD）与治疗响应呈显著相关。体系TP53突变与较短的PFS显著相关，而ASXL1突变与较长的PFS显著相关。四种体系突变（AR_c.1418_1420del、AR_c.231_239dup、2个DUSP22突变）在PD样本中均显示出一致的下降趋势，而NF1_c.3198-4dup在PD样本中显示出一致的上升趋势。
该研究结果表明，尼拉帕利与HX008的组合在具有胚系BRCA1/2突变的MBC患者中显示出有希望的临床益处，且安全性可耐受，即使在脑转移患者中也是如此。
研究者说
01
《肿瘤瞭望》：在CHANGEABLE研究中，您团队使用了尼拉帕利和HX008的联合治疗。能否分享一下这种组合疗法在治疗MBC患者时的主要疗效和安全性数据？
张剑教授：我们进行的这项临床研究被命名为CHANGEABLE，这个名称既包含了我们所用药物所涉及临床研究的一些首字母，也寄托了我们对临床实践带来改变的希望。针对以gBRCA1/2为代表的胚系变异，虽然使用PARP抑制剂已被证明是可行的，但我们注意到这类患者通常也对免疫治疗敏感。因此，我们探索了PARP抑制剂与免疫治疗联合使用的效果，这在国外已有多项研究先例。
在我们的研究中，患者被分为多个队列，包括HER2阴性队列、HER2阳性队列以及脑转移队列等。经过深入分析，我们发现对于携带gBRCA1/2等相关胚系变异的患者，使用尼拉帕利联合HX008的治疗方案取得了显著成效。ORR高达约78%，DCR几乎达到100%，甚至有3例患者达到了完全缓解（CR）。此外，中位PFS也在7.5个月左右。这一结果提示我们，这种治疗方式值得在未来进行更深入的探索和研究。
02
《肿瘤瞭望》：在探索性生物标志物分析中，您团队发现了哪些与治疗效果显著相关的基因变异？这些发现对于未来个体化治疗策略的制定有何指导意义？
张剑教授：我们实际上进行了包含700个基因的大基因panel检测，对所有患者进行了全面筛查。结果显示，XPO1的特定变异与疗效之间存在显著关联，这些变异往往预示着更好的治疗效果。同时，我们也观察到TP53的变异往往与较短的PFS相关。然而，这些生物标志物仍需未来进一步的验证和确认。总体而言，我们希望通过这种检测方式，找到能够指示PARP抑制剂加免疫治疗敏感性和耐药性的生物标志物，从而为未来制定新的临床策略和临床研究提供更有价值的参考。
03
《肿瘤瞭望》：在 CHANGEABLE 研究的过程中，您团队遇到了哪些挑战？未来在 MBC 治疗领域，您有哪些研究计划或展望？
张剑教授：事实上，CHANGEABLE研究是由我们医院的胡震教授、我以及交通大学的刘贇教授合作开展。这项研究的目的是为未来的研究提供参考。在研究过程中，我们面临的主要挑战是寻找合适的研究人群，尤其是胚系突变的患者，这是一个相对困难的任务。为了与其他研究形成差异，我们还特别纳入了一部分脑转移的患者，并发现这种方法在脑转移患者中的有效率也能达到约40%。这一发现提示我们，未来值得在脑转移的治疗中进一步探索这种方法。
此外，在基因检测方面，我们也遇到了挑战，因为以往关于PARP抑制剂加免疫治疗的耐药性的基因检测相对较少。尽管面临这些困难，我们还是进行了相应的努力和分析。总的来说，每个临床试验的开展都是艰难的，但我们的研究最终能够顺利完成，这要感谢包括胡震教授和刘贇教授在内的所有参与者的共同努力和贡献。我们也期待未来能够进一步开展验证性临床研究，以验证我们的发现。
▌参考文献：
[1] Yizi Jin, et al. Results and exploratory biomarker analyses of a phase II study CHANGEABLE: Combination of HX008 and niraparib in germ-line-mutated metastatic breast cancer.ASCO 2024.Abstract 1084
张剑 教授
复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科主任医师、博导、一期临床研究病房医疗主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委
长江学术带乳腺联盟 YBCSG主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
上海“医苑新星”杰青人才获得者
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
获2023 十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖
Diseases＆Research副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文72篇（Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、 Clin Cancer Res、J Hematol Oncol等）