上海许琛琦团队对免疫系统“特种兵”T细胞的研究,获国家自然科学奖二等奖

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01中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员许琛琦团队的研究成果获国家自然科学奖二等奖,为发展新一代免疫治疗手段提供重要理论基础。

02该团队发现了T细胞免疫的触发机制,提出了“近膜静电调控”学说,并验证了该理论对其它膜蛋白的普适性。

03研究团队发现,通过抑制胆固醇酯化酶ACAT1,可以释放更多的胆固醇来支持T细胞的杀敌功能,这一发现已应用于小鼠模型抗肿瘤治疗。

04除此之外,研究团队还发现了PD-1分子的降解机制,正在针对这个新靶点开发免疫治疗策略。

05许琛琦表示,研究所里的创新文化和宽松环境为国内不多见,为青年学者提供了稳定的经费支持。

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作为人体免疫系统的“特种兵”,T细胞可以清除病原体和肿瘤细胞。近年来,基于T细胞免疫发展的PD-1阻断疗法(2018年诺贝尔奖)和CAR-T细胞免疫疗法(2024年科学突破奖)在癌症治疗上取得重大突破,但其临床应用仍然有限,亟待更多基础研究的突破。
T细胞免疫的触发机制究竟是什么?对于这一重大科学问题,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员许琛琦领衔团队,以关键免疫受体为主线做了系列研究,为发展新一代免疫治疗手段提供重要理论基础。
6月24日,该研究成果获国家自然科学奖二等奖。
【入选2016年度中国科学十大进展】
T细胞在执行抗肿瘤抗感染任务时,依赖的是它表面的感知蛋白,也就是免疫受体。
TCR是负责识别抗原的主要受体,它会发出抗原刺激信号。除了正向调控信号,也有负向调控信号,以PD-1为代表的共抑制信号,主要是限制细胞过度活化。这些受体的功能受周围脂质分子的直接调控。在各种疾病场景,尤其在肿瘤微环境里,这些受体的功能都会发生动态变化,导致T细胞失去“战斗力”。
研究团队观察到了TCR触发的四种状态:静息态、活化态、放大态和衰减态,发现了近膜静电调控元件在受体触发中的关键功能,提出了“近膜静电调控”学说,并进一步验证了该理论对其它膜蛋白的普适性。这一创新理论被国内外同行广泛论证。
T细胞活化后,其细胞内的胆固醇代谢会重新编程,产生大量胆固醇来帮助TCR信号,同时支持细胞增殖。但是肿瘤细胞会分泌一种代谢物来抑制T细胞的胆固醇水平。团队研究发现,如果抑制胆固醇的“搬运工”——ACAT1(胆固醇酯化酶),就可以释放更多的胆固醇来支持“特种兵”的杀敌功能。研究团队利用ACAT1的小分子抑制剂在小鼠模型中治疗肿瘤,发现具有很好的抗肿瘤效应。此项研究入选2016年度“中国科学十大进展”。
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【正在长征医院进行临床试验】
T细胞依靠TCR识别肿瘤,但并非体内所有的TCR都能识别肿瘤,因此人们为T细胞装上特异性识别肿瘤抗原的嵌合型抗原受体(CAR),可精准“击杀”肿瘤,简称CAR T细胞。
不过,CAR T细胞治疗也有明显缺点——对血液瘤的治疗容易复发;对实体瘤的治疗效果差;CAR T细胞过度“活跃”容易引起细胞因子风暴,引发危险。
“TCR经历了从鱼到人的进化,是CAR T技术的源头。我很好奇,能否利用进化的力量指导CAR的设计。”许琛琦告诉解放日报·上观新闻记者。
利用“近膜静电调控”理论,团队发现TCR中的关键信号分子CD3ε,既能放大信号,又能限制信号过度活化,相当于自带“油门”和“刹车”。他们把CD3ε加到现有的CAR中去,好比在一辆铲车中配置了新型发动机,不仅续航更久(细胞生长持续性更好),而且排放更低(细胞因子分泌更少),从而减少细胞因子风暴,具有更强的清除肿瘤活性。目前,该成果已转化,正在长征医院进行临床试验。
此外,研究团队还发现了PD-1分子的降解机制,正在针对这个新靶点开发免疫治疗策略。
【“这里的创新文化和宽松环境,在国内不多见”】
2009年在哈佛大学医学院完成博士后工作,许琛琦选择回到中国科学院分子细胞科学卓越创新中心,就一直埋头于T细胞的功能调控研究,也持续不断地产出成果。
“这里的创新文化和宽松环境,在国内不多见。”许琛琦告诉解放日报·上观新闻记者,所里的科研经费、实验室空间和研究生名额都与人才帽子相脱钩,“即使评上院士后,从所里获得科研经费,也是按照科研成果来分配。这对于青年学者来说是一种鼓励。”
值得一提的是,只要有研究人员去做项目申请答辩,所里都会组织模拟预答辩,竞争力一下就提高许多。
前段时间,许琛琦和所里几位课题组长自发组成了“淋巴细胞赋能攻关团队”,每周会进行一次学术讨论。所里向来鼓励自由探索,给予了稳定的经费支持。淋巴细胞是机体免疫应答功能的重要成分,可分为T细胞、B细胞和自然杀伤(NK)细胞。“现在是免疫治疗时代,免疫细胞的研究大有可为。”许琛琦说。