编者按：软组织肉瘤，作为一类罕见且异质性高的恶性肿瘤，其治疗策略的探索一直是肿瘤学界的研究重点。近年来，随着分子生物学和免疫学研究的深入，临床对这类疾病的认知和治疗手段不断取得进展。在刚刚落幕的2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2024）上，多项关于软组织肉瘤的关键研究公布了最新的临床数据。《肿瘤瞭望》特邀北京大学肿瘤医院毛丽丽教授对这些研究进行深入解读，梳理当前软组织肉瘤治疗的研究进展，分析这些研究成果的临床意义和未来应用前景。
#1
围手术期阿霉素+异环磷酰胺对比吉西他滨+多西他赛治疗高级别软组织肉瘤的最终结果：日本临床肿瘤学组JCOG1306研究（摘要号：11503）
背景
研究团队此前报告了阿霉素+异环磷酰胺（AI）围手术期化疗对高级别软组织肉瘤（STS）的长期随访结果（JCOG0304）。在ASCO 2020大会中，还报道了一项Ⅱ/Ⅲ期试验的第二次中期分析结果，该试验旨在证实围手术期吉西他滨+多西他赛（GD）治疗高级别STS非劣效于AI方案（JCOG1306）。由于风险比（HR）的点估计值高于预设的允许HR值1.61，该研究在预设的第二次中期分析时终止。在分析中，AI组和GD组的2年总生存（OS）率分别为94.3%（95%CI：83.4～98.1），GD组为91.6%（95%CI：80.9～96.4）（HR 2.55，95%CI：0.80～8.14）。本次报告JCOG1306研究的5年随访最终结果。
方法
纳入可手术的FNCLCC 2/3级STS原发肿瘤（T2bN0M0或任何TN1M0，AJCC第7版），或四肢或躯干首次局部复发肿瘤患者，将患者随机分配至AI组或GD组。AI组接受阿霉素60 mg/m2加异环磷酰胺10 g/m2。GD组接受吉西他滨1 800 mg/m2加多西他赛70 mg/m2。患者在术前接受3个周期治疗，术后接受2个周期治疗，3周为一个周期。Ⅲ期研究的主要终点是OS。计划样本量为140例，单侧α为0.1，检验效能为0.7，3年OS的非劣效性界值为8%（HR 1.61），假设AI的3年OS率为85%，GD为87%。
结果
2014年2月至2018年9月，共有143例患者入组，5年随访已于2023年9月完成。AI组70例和GD组73例患者均纳入疗效分析。在中位随访6.0年的最终分析中，AI组和GD组的5年OS率估计为90.0%（95%CI：80.1～95.1）和76.1%（95%CI：64.5～84.4）（HR 2.67，95%CI：1.23～5.80）；5年无进展生存（PFS）率估计为65.2%（95%CI：52.7～75.2）和57.4%（95%CI：45.2～67.8）（HR 1.33，95%CI：0.81～2.18）。在5年随访分析中，两组均未出现治疗相关死亡。
△JCOG1306研究OS结果
结论
在5年随访的最终分析中，第二次中期分析的结果得到了确认，即无法证实GD对比AI在OS方面的非劣效性。在四肢和躯干的高级别STS的围手术期化疗中，AI仍然是标准方案。
专家点评
第一项新辅助研究为日本JCOG1306试验，该研究对比了传统的AI方案（阿霉素联合异环磷酰胺）与GD方案（吉西他滨联合多西他赛）治疗高级别STS的疗效差异。考虑到AI方案的疗效显著，该研究采用了非劣效性设计。两组患者均采用3周化疗方案，术前进行3个周期，术后2个周期。研究的主要终点是OS。
在今年的ASCO会议上，该研究公布了5年OS随访结果，这也是最终的研究结果。研究自2014年至2018年共纳入了143例患者，其中AI方案组70例，GD方案组73例。最终分析显示，尽管两组在五年OS率上存在数值差异，但并未达到预设的非劣效性标准。这一结果表明，在四肢和躯干高级别STS的围手术期化疗中，AI方案仍然优于其他现有化疗方案。
鉴于该研究开展较早，随着新药物的不断涌现，我们期待未来能有更多创新药物出现，以期改变STS围手术期的治疗现状。
#2
SU2C-SARC032：一项新辅助放疗和手术±帕博利珠单抗治疗STS的随机试验（摘要号：11504）
背景
手术和放疗对于四肢和肢带STS的局部控制率高。然而，高级别3级STS患者的转移风险高。转移性STS患者的中位生存期为2年。SARC028（NCT02301039）评估了帕博利珠单抗治疗转移性STS的疗效，结果显示未分化多形性肉瘤（UPS）和多形性/去分化脂肪肉瘤（LPS）的缓解率分别为20%和8.7%。研究者假设新辅助帕博利珠单抗同步放疗，随后进行手术和辅助帕博利珠单抗治疗Ⅲ期UPS（包括黏液纤维肉瘤）或LPS，将刺激抗肿瘤免疫反应，以消除微转移疾病和改善无病生存期（DFS）。SU2CSARC032（NCT03092323）是一项多中心、国际性、随机Ⅱ期试验，旨在评估在Ⅲ期UPS或LPS患者的标准治疗（SOC）放疗和手术中增加帕博利珠单抗的安全性和有效性。
方法
纳入年龄＞12岁、III期（FNCLCC 2级或3级）四肢和肢带UPS或LPS患者。患者随机（1:1，按等级分层）分配至新辅助放疗（50 Gy/25 fx）然后手术（SOC组），或新辅助帕博利珠单抗和放疗然后手术和辅助帕博利珠单抗（EXP组）。帕博利珠单抗（200 mg，IV，Q3W，3剂）在放疗之前、期间和之后给药，最多14个辅助周期。主要终点是2年DFS。次要终点包括无局部复发生存期（LRFS）、无远处疾病生存期（DDFS）和OS。目标入组126例可评估患者（最多144例），提供80%的检验效能（单侧α=0.05），通过log-rank检验区分50%的2年DFS率的零假设和75%的2年DFS率的备择假设，初始分析在45个DFS事件时进行。
结果
从2017年7月至2023年11月，共纳入143例患者，主要是UPS（85%）和组织学分级3级（64%）。生存患者的中位随访时间为24.1个月。EXP组的估计2年DFS率显著高于SOC组（72.5% vs. 54.5%；HR 0.57，90%CI：0.33～0.99，P=0.042）。
△SU2C-SARC032研究DFS结果
目前，LRFS（HR 0.55，95%CI：0.21～1.42）、DDFS（HR 0.57，95%CI：0.32～1.01）或OS（HR 0.39，95%CI：0.14～1.12）差异无统计学意义。3级肉瘤患者接受帕博利珠单抗治疗后，DFS有所改善（HR 0.47，95%CI：0.25～0.89），但在2级肿瘤中未观察到DFS的差异（HR 1.21，95%CI：0.35～4.18）。EXP组发生≥3级不良事件的患者比例显著高于SOC组（52% vs. 26%；P=0.002）。
结论
在放疗和手术的基础上加用新辅助和辅助帕博利珠单抗，可显著改善四肢和肢带3级UPS和LPS患者的DFS。
专家点评
第二项研究聚焦于PD-1单抗在STS围手术期治疗中的应用，这是一项国际、多中心临床试验。该研究将放疗作为新辅助治疗的对照组，而放疗联合PD-1单抗作为新辅助治疗的试验组。两组患者以1:1的比例随机分配，旨在评估两种疗法的疗效和安全性，主要终点为2年DFS。研究结果显示，试验组的DFS显著优于对照组，P=0.042，HR为0.57。进一步的亚组分析显示，在病理分级为3级的患者中，试验组与对照组的DFS存在显著差异；然而，在病理分级为2级的亚组中，两组之间的DFS并无显著差异。这表明病理分级较高的STS患者可能更能从PD-1单抗治疗中获益。然而，值得注意的是，PD-1单抗治疗也带来了更高的3级及以上不良事件的发生率，达到50%以上。
#3
ImmunoSarc Ⅱ主试验（舒尼替尼和纳武利尤单抗的II期研究）：来自去分化软骨肉瘤队列的结果（摘要号：11506）
背景
去分化软骨肉瘤（DDCS）是一种罕见的侵袭性软骨肉瘤亚型，预后极差，且没有标准的系统疗法。对于晚期、转移性疾病患者，回顾性化疗研究表明其短期中位PFS约为3～5.5个月。有报告显示，免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂可为患者带来获益，但临床试验数据很少缺，终点定义不明确，因此很难衡量结果。IMMUNOSARC Ⅰ主试验探索了舒尼替尼+纳武利尤单抗治疗多种亚型肉瘤的效果，发现了该药物组合对DDCS的潜在活性，从而在Ⅱ期试验IMMUNOSARC Ⅱ（NCT03277924）中设立了一个特定队列。
方法
ECOG评分0-1、中心确认并有进展的、可测量DDCS的患者，接受舒尼替尼37.5 mg/d治疗14天（诱导阶段），随后25 mg/d，与纳武利尤单抗240 mg每2周联合使用，直至疾病进展（PD）或不耐受。每8周进行一次影像学评估。主要终点是6个月PFS率，采用单臂生存设计（Ⅰ型错误α 0.05，效能0.90，H0 40%，H1 70%），假设Brookmeyer-Crowley检验，至少需要23例患者中有14例在6个月时无进展。
结果
2019年12月至2023年10月，7个中心共纳入了24例患者，中位年龄60岁（38～76岁）。其中16例（66%）为男性。患者既往中位治疗线数1（0～2）。共有23例患者可评估，中位随访时间为20.1个月（95%CI：11.6～28.6）。根据局部部位评估，中位PFS为5.6个月（95%CI：4.5～6.7）；6个月PFS率为46%（10/23，95%CI：23～66），中位OS为10.3个月（95%CI：6.7～13.9）。
△ImmunoSarc Ⅱ DDCS队列生存数据
在19例可测量缓解的患者中，5例（26.3%）患者实现了部分缓解，10例（52.6%）疾病稳定，4例（21.1%）PD。治疗终止的原因包括：21例（87%）PD，1例（4.2%）毒性。另有2例（8.4%）仍在继续治疗中。与研究药物相关的3-4级毒性包括中性粒细胞减少症（20.9%）、贫血（16.7%）和ALT升高（12.5%）。
结论
舒尼替尼和纳武利尤单抗在晚期DDCS中显示出令人鼓舞的活性，尽管没有达到主要终点，但与先前细胞毒性治疗和靶向治疗的分析相比具有优势。这一药物组合值得进一步探索，并在这一具有挑战性的患者群体中就有临床意义的终点达成共识。目前正在进行转化研究，以确定潜在的预测性生物标志物。
专家点评
除了两项新辅助的临床研究外，晚期领域中的一项针对DDCS的研究同样引人注目。该研究是ImmunoSarc研究的其中一个亚组分析，ImmunoSarc研究是一项综合性研究，旨在探究舒尼替尼联合PD-1抑制剂在多种STS中的疗效。
在本次ASCO会议上，DDCS亚组的研究结果得以公布。由于舒尼替尼单药的不良反应较为明显，这在一定程度上限制了其与免疫药物的联合应用。因此，在此项研究中，研究人员对舒尼替尼的剂量进行了调整。在前两周仅使用舒尼替尼进行诱导治疗，剂量为37.5 mg/d，随后将剂量减至25 mg/d，并同时开始联合使用纳武利尤单抗，直至PD或不良反应无法耐受。研究的主要终点指标为6个月的PFS率，预计纳入23例患者，至少需要14例患者在6个月时未出现PD，方能达到研究终点。
这项研究历时4年，从7个中心招募了24例患者。结果显示，中位PFS为5.6个月，中位OS为10.3个月，客观缓解率（ORR）为26.3%。然而，由于仅有10例患者在6个月时未出现PD，因此未能达到预设的终点指标。在安全性方面，主要的3～4级毒性包括中性粒细胞减少、贫血和ALT升高。若在中国患者中开展类似研究，血小板下降可能成为一个值得重点关注的不良反应。尽管此次研究未能达到预设终点，但从数据上看，与以往的化疗加靶向治疗的数据相比，仍展现出一定的优势。因此，未来这种联合用药方案仍值得进一步探索和研究。
参考文献：
[1] Kazuhiro Tanaka, Ryunosuke Machida, Makoto Endo, et al. Final results of a randomized phase II/III study comparing perioperative adriamycin plus ifosfamide and gemcitabine plus docetaxel for high-grade soft tissue sarcomas: Japan Clinical Oncology Group study JCOG1306. ASCO 2024; Abstract 11503.
[2] Yvonne Marie Mowery, Karla V. Ballman, Angela M. Hong, et al. SU2C-SARC032: A randomized trial of neoadjuvant RT and surgery with or without pembrolizumab for soft tissue sarcoma. ASCO 2024; Abstract 11504.
[3] Sandra J. Strauss, Nadia Hindi, Emanuela Palmerini, et al. ImmunoSarc II master trial (phase II of sunitinib and nivolumab): Results from the dedifferentiated chondrosarcoma (DDCS) cohort—A GEIS, ISG and UCL study. ASCO 2024; Abstract 11506.
毛丽丽 教授
北京肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科，主任医师，博士
中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专家委员会秘书
中国抗癌协会（CACA）肿瘤临床化疗专业委员会青委会委员
悉尼大学westmead医院肿瘤中心、澳大利亚黑色素瘤研究中心（MIA）访问学者