三阴性乳腺癌是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2 （HER-2）表达均为阴性的一类乳腺癌，即为ER和PR表达均＜1%，且HER-2阴性［免疫组织化学（IHC）0、IHC 1+、IHC 2+且原位杂交（in situ hybridization，ISH）-］，约占所有乳腺癌亚型的15%～20%。与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌是一类异质性很强的疾病，常见于年轻女性，具有分化差、侵袭性强、更早且更易发生复发转移的特点，超过1/3的三阴性乳腺癌患者会发生复发或远处转移。复发或转移性三阴性乳腺癌通常预后较差，5年生存率不足15%，显著低于乳腺癌患者整体5年生存率（31%），其治疗的主要目标是延缓疾病进展，延长生存时间，改善患者生活质量。

现有临床实践中，晚期三阴性乳腺癌标准治疗手段仍以化疗为主，新的治疗药物如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂、免疫检查点抑制剂以及抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）已经获批用于三阴性乳腺癌的治疗，显著改善了三阴性乳腺癌患者的预后，但仍存在诸多未知问题需通过临床研究进一步验证，因此对临床实践仍需加以规范。

晚期三阴性乳腺癌治疗总体原则

1. 初诊Ⅳ期的三阴性乳腺癌：根据肿瘤负荷、生物标志物检测结果及患者耐受性等因素，选择全身治疗为主的综合治疗策略。对于初诊Ⅳ期患者切除原发灶是否能够获益尚有争论，局部治疗的价值还不明确。只有当系统治疗取得较好的疗效时或局部疼痛及压迫症状明显时，才可考虑局部治疗，以巩固全身治疗效果或缓解症状。

2. 复发或转移病灶再次活检：建议对复发或转移病灶再次活检，综合考虑原发灶、转移灶的病理情况及肿瘤的生物学行为作为治疗的依据，其中转移灶的检测结果为重要参考。初始非三阴性乳腺癌，转移灶确诊为三阴性乳腺癌，且生物学行为一致的患者，建议参考三阴性乳腺癌的诊疗原则。

3. 转移性三阴性乳腺癌患者建议评估接受（新）辅助治疗结束到复发的时间：从原发性肿瘤治疗结束至检测到复发的时间，称为无病间期（DFI）。目前三阴性乳腺癌新辅助或辅助治疗方案仍以蒽环类药物和紫杉类药物化疗为主，（新）辅助化疗后12个月内复发进展的三阴性乳腺癌患者接受晚期一线化疗预后不佳，本指南建议将（新）辅助后DFI作为晚期一线治疗方案选择时的重要考虑因素，对DFI＜12个月的三阴性乳腺癌患者，建议根据既往治疗情况选用合适的药物。

4. 全身化疗方案的选择：化疗仍是晚期三阴性乳腺癌不可或缺的传统治疗方法。制定方案时应充分考虑患者的意愿及疾病的不可治愈性，平衡生活质量和生存获益，在疾病发展的不同阶段合理选择单药或联合化疗。对于病情进展迅速、症状明显、肿瘤负荷较大或存在内脏危象需要迅速缓解症状、控制疾病进展且耐受性较好的患者，优选联合化疗。药物首选以蒽环/紫杉类/铂类为基础的单药或联合方案，对于既往（新）辅助应用过蒽环/紫杉类/铂类为基础的单药或联合方案，治疗失败时应换用其他类别的药物。一线治疗有效的患者可综合评估药物不良反应、耐受情况及生活质量，选用单药维持或换药维持治疗。

5. 基于生物标志物进行药物选择：免疫检查点抑制剂联合化疗可以改善PD-L1阳性的三阴性晚期乳腺癌患者的生存，目前尚无免疫检查点抑制剂在中国获批晚期三阴性乳腺癌相关适应证，临床实践中应用要慎重。此外，PARP抑制剂单药治疗可使HER-2阴性且胚系BRCA（gBRCA）突变的晚期乳腺癌患者获益，目前在国内尚未获批用于转移性三阴性乳腺癌的相关适应证，临床实践中应用亦须慎重。

对于PD-L1阳性的晚期三阴性乳腺癌患者，推荐化疗联合免疫检查点抑制剂治疗；对于BRCA1/2突变患者，PARP抑制剂是合理的治疗选择；对于PD-L1阳性且BRCA1/2突变患者，可选择使用免疫检查点抑制剂或PARP抑制剂治疗，使用顺序尚无循证医学证据支持和推荐。

晚期三阴性乳腺癌的治疗选择

目前化疗仍然是主要治疗方案。但针对PD-L1表达的评估以及gBRCA突变状态的检测具有临床应用和治疗价值，并且对进一步优化管理至关重要。建议首先进行生物标志物检测，根据表达状态选择一线最佳治疗方案。关于晚期三阴性乳腺癌的治疗路径见图1。

（一）一线治疗

1. PD-L1阴性且gBRCA野生型或未知靶点状态：对于PD-L1阴性且gBRCA野生型晚期三阴性乳腺癌，目前暂无证据支持的特定治疗方案，故化疗成为其重要组成部分，针对HER-2阴性乳腺癌的化疗方案均可适用。至于具体化疗方案的选择，需根据既往在早期乳腺癌的治疗暴露、DFI以及疾病状态等进行综合考虑。对于既往蒽环类治疗失败的患者，通常首选以紫杉类（如紫杉醇、多西他赛及白蛋白结合型紫杉醇）为基础的单药或联合方案；而对于既往蒽环类和紫杉类治疗均失败的患者，目前尚无标准化疗方案，可考虑其他单药或联合方案。

2. PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌：随着对肿瘤分子机制的深入探索，发现相较于其他的分子分型，三阴性乳腺癌具有更高的突变负荷、更高的PD-L1表达和较多的肿瘤浸润淋巴细胞。因此，免疫检查点抑制剂逐渐成为三阴性乳腺癌的新型治疗手段。多项免疫联合治疗方案在晚期三阴性乳腺癌的探索中已显示出令人鼓舞的疗效，可作为此类患者的可选方案。但中国尚未获批免疫检查点抑制剂获批用于晚期三阴性乳腺癌的治疗。

IMpassion130研究首次探索阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇在晚期转移性三阴性乳腺癌的疗效，结果显示PD-L1阳性患者中，联合治疗组无进展生存时间（PFS）显著优于安慰剂组（分别为7.5和5.0个月，HR=0.62，95% CI：0.49～0.78，P＜0.001），总生存时间（OS）亦显著获益（分别为25.4和17.9个月，HR=0.67，95% CI：0.53～0.86）。基于此研究，FDA加速批准了相关适应证。但与之相似的IMpassion131研究，其结果显示，阿替利珠单抗联合紫杉醇并不能改善PD-L1阳性晚期三阴性乳腺癌患者PFS和OS。鉴于两项研究结果迥异，2021年8月企业主动向FDA申请撤回三阴性乳腺癌治疗适应证。

KEYNOTE-355研究显示，帕博利珠单抗联合化疗在CPS≥10分的人群中相较化疗可显著改善PFS（分别为9.7和5.6个月，HR=0.65，95% CI：0.49～0.86，P=0.001 2）和OS（分别为23.0和16.1个月，HR=0.73，95% CI：0.55～0.95，双侧P=0.018 5）。因此，2020年11月FDA加速批准了相关适应证。此外，KEYNOTE-355研究亚组结果显示，无论是否为意向治疗人群，PD-L1 CPS≥10分亚组或是PD-L1 CPS≥1分亚组，与化疗相比，DFI＜12个月的晚期三阴性乳腺癌患者加用帕博利珠单抗，其PFS、OS均无获益。

3. gBRCA突变晚期三阴性乳腺癌：包括PARP介导的gBRCA1/2突变在内的同源重组缺陷，构成了三阴性乳腺癌靶向治疗的基础。基于中国大样本乳腺癌易感基因胚系突变研究结果，大约11%的三阴性乳腺癌患者存在BRCA1/2胚系突变。

OlympiAD研究结果显示，对于存在gBRCA1/2突变的HER-2阴性晚期乳腺癌患者，奥拉帕利相较于医师选择的单剂化疗可延长PFS（分别为7.0和4.2个月，HR=0.85；95% CI：0.43～0.80，P＜0.001）；在三阴性乳腺癌亚组中，则可显著降低57%的疾病复发或死亡风险。但需要注意的是，总人群及三阴性乳腺癌亚组人群的OS未达到显著获益。另外，奥拉帕利目前在国内尚未获批用于治疗晚期三阴性乳腺癌的相关适应证，限制了药物可及性。

CBCSG006和GAP研究证明了顺铂联合吉西他滨或白蛋白结合型紫杉醇可以作为晚期三阴性乳腺癌的解救化疗，其中gBRCA1/2突变与疗效相关。因此，含铂单药或联合方案可作为gBRCA突变晚期三阴性乳腺癌患者的一线优选治疗方案。

（二）二线治疗及后线治疗

戈沙妥珠单抗作为新型ADC类药物也可作为此类患者的推荐方案。戈沙妥珠单抗作为全球首个且唯一获批的Trop-2 ADC药物，改写了晚期三阴性乳腺癌患者主要靠化疗改善生存的治疗困境。ASCENT研究结果表明，在既往二线及以上治疗进展的晚期三阴性乳腺癌患者中，戈沙妥珠单抗对比化疗单药，可显著延长PFS（分别为5.6和1.7个月，HR=0.39，95% CI：0.31～0.49，P＜0.000 1）和OS（分别为12.1和6.7个月，HR=0.48，95% CI：0.39～0.59，P＜0.000 1）。亚组分析显示，戈沙妥珠单抗二线疗效不受前序治疗影响，PFS及OS全面显著获益。此外，ASCENT研究的生物标志物分析提示，戈沙妥珠单抗不受HER-2、Trop-2等生物标志物表达以及gBRCA1/2突变状态影响，PFS及OS均获益，临床使用戈沙妥珠单抗不需要检测Trop-2表达水平。戈沙妥珠单抗用于治疗晚期三阴性乳腺癌整体安全性良好，戈沙妥珠单抗组患者的整体健康状况、生理、角色功能的改善程度显著大于化疗组，并且对疲劳、疼痛、呼吸困难和失眠的负面影响更小。中国桥接研究EVER-132-001也验证了戈沙妥珠单抗用于晚期三阴性乳腺癌中国患者的疗效与安全性，80例接受戈沙妥珠单抗单药治疗的中位四线的患者，中位PFS为5.6个月（95% CI：4.1～8.3个月），中位OS为14.7个月（95% CI：10.3～18.3个月），与全球数据保持一致。因此，戈沙妥珠单抗可作为转移性三阴性乳腺癌患者二线治疗优选方案。2022年6月7日，戈沙妥珠单抗在中国获批用于转移性三阴性乳腺癌的二线及以上治疗。

三阴性乳腺癌中HER-2低表达（IHC 1+、IHC 2+且ISH-）患者比例约为33%，其中具有旁观者效应的ADC新药临床疗效已经显现。在DESTINY-Breast04研究亚组分析中，包含既往接受过一至二线化疗的HER-2低表达HR阴性不可切除和/或转移性乳腺癌患者（63/557，11.3%），德曲妥珠单抗相较于化疗，显著降低56%的疾病进展或死亡风险。需注意的是，该亚组数据仅为探索性终点。T-DXd组中间质性肺疾病或肺炎的发生率为12.1%，其中8.2%患者因此停止治疗，故需额外关注。因此，对于符合HER-2低表达的晚期三阴性乳腺癌患者，现有循证级别更支持T-DXd用于二线以后治疗。

STUDY-304和BG01-1312L研究分别证明了艾立布林、优替德隆用于二线及二线以上治疗整体晚期乳腺癌有所获益，但对于晚期三阴性乳腺癌亚组患者，则未显示出显著的生存获益。因此，推荐艾立布林、优替德隆在二线以后治疗中使用。其他可选择的药物包括卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨等，可考虑单药或联合治疗，理想选择应该是单药治疗有效、不良反应发生率相对较低、便于长期使用。

另外，在化疗方案基础上加用贝伐珠单抗可改善晚期三阴性乳腺癌患者的PFS，但OS并未改善，且增加了伴随的不良反应的发生，因此贝伐珠单抗不推荐常规用于晚期三阴性乳腺癌患者。对于多药耐药的患者，在治疗方案有限的情况下，考虑到可能有一定的生存获益，可以选择该方案。对于常规治疗失败的雄激素受体阳性的晚期三阴性乳腺癌患者，恩杂鲁胺有一定的疗效，相关的Ⅲ期临床试验正在进行中。

特殊人群（老年患者）的治疗选择

三阴性乳腺癌中老年患者约占10%～21%，老年患者的肿瘤生物学行为、分子分型、基因突变模式等方面均具有独特的特征。由于患者年龄较大、合并症较多，往往导致老年患者治疗耐受性差或治疗意愿不强。因此，老年三阴性乳腺癌患者在选择治疗方案时应在保证安全性及耐受性的前提下，结合患者意愿，使患者生存获益最大化。

1. 化疗：老年晚期三阴性乳腺癌患者通常可以从化疗中获益，且首选单药治疗，联合方案未显示出可延长OS且不良反应更大。选择化疗药物时除耐受性还需考虑合并症问题，尽量避免化疗特殊不良反应，如蒽环类药物的心脏不良反应、紫杉醇引发的神经不良反应等。

2. 免疫治疗：目前尚未有针对老年晚期三阴性乳腺癌免疫治疗的研究分析，因此，免疫治疗对老年患者的获益有待进一步探索。另外，大部分老年三阴性乳腺癌患者肿瘤浸润淋巴细胞水平较低，在一定程度上限制了老年患者的获益人群。

3. ADC类药物：ASCENT研究包含年龄≥65岁的晚期三阴性乳腺癌患者（占比19%），使用戈沙妥珠单抗治疗客观有效率（分别为50%和0）和临床获益率（分别为61%和9%）显著高于医师选择的化疗，PFS和OS也同样获益；在安全性方面，≥65岁以上的患者实验组治疗相关不良事件（treatment emergent adverse events，TEAEs）发生率与对照组相当，戈沙妥珠单抗有可能成为老年晚期三阴性乳腺癌患者的优选方案。

T-DXd能为HER-2低表达乳腺癌患者带来一定获益，其中DESTINY-Breast04研究中，T-DXd组≥65岁的患者中位 PFS为11.4个月（95% CI：8.3～13.3个月），医师选择治疗组为6.2个月（95% CI：4.3～10.8个月）；HR为0.57（95% CI：0.36～0.89）。＜65岁和≥65岁患者之间任何级别TEAEs的发生率一致。对于T-DXd治疗组，≥65岁患者中≥3级TEAEs和与停药相关的TEAEs的发生率均高于＜65岁患者，与停药相关的最常见TEAEs为间质性肺疾病或肺炎。还有多种ADC药物处于研发中，期待未来为老年三阴性乳腺癌的治疗提供更多策略。

引用本文：

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会，中国抗癌协会国际医疗交流分会，中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组. 中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南（2024版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(6):471-480. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20240118-00034.

本文来源：中华肿瘤杂志