BPaMZ联合治疗方案在药物敏感和耐药肺结核中的应用效果丨深三院结核之窗

编者按:利奈唑胺、贝达喹啉、普托马尼等新型抗结核药物的问世为结核病患者带来了福音,也为临床医生的诊疗过程提供了更多选择性。由于传统抗结核药物疗程长,耐药情况严重,研究者们对新药短程联合治疗方案特别关注,不同新老药物联合用药方案临床试验在如火如荼的开展中。贝达喹啉、普托马尼与利奈唑胺联合用药方案已被FDA批准用于耐药结核病的治疗,TRUNCATE-TB研究中含贝达喹啉和利奈唑胺的联合超短程治疗方案也取得了瞩目的效果。临床前小鼠模型实验中抗菌效果更好,并且2期临床实验中安全性、耐受性以及痰培养转化结果均表现较好的贝达喹啉、普托马尼、莫西沙星和吡嗪酰胺(BPaMZ)联合用药方案是否能取得同样的成就?SimpliciTB这项研究目的就在于确定4个月BPaMZ联合治疗方案与6个月标准HRZE治疗方案在新诊断的DS-TB中的安全性和有效性,并评估26周BPaMZ方案在DR-TB患者中的效果。本期“深三院结核之窗”对该研究进行介绍和点评如下。
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研究简介
SimpliciTB是一项部分随机、2c期、开放的临床试验,在8个国家的26个现场招募参与者。年龄在18岁及以上且痰涂片抗酸杆菌阳性的肺结核患者符合入组条件。DS-TB患者对利福平和异烟肼敏感。DR-TB患者对利福平、异烟肼或两者均耐药。主要疗效终点为8周时痰培养转阴的时间,关键次要终点是52周时的不良结局。在对照组的60名参与者达到8周的主要疗效终点后,通过中期分析来确定是否增加足够的样本以支持检验12个月的终点事件。在疗效分析中,定义了四个分析集:意向性治疗(intention-to-treat,ITT)、改良意向治疗(modified intention-to-treat,mITT)、TB-mITT和符合方案(per-protocol,PP)人群。安全性分析人群包括至少接受过一剂药物治疗的参与者。
对于DS-TB患者,样本量计算中假设对照组50%在随机化8周后痰培养阴性。每组150名参与者将提供超过99%的效能来检测至少为2的风险比(4个月BMPaZ组 VS HRZE组)。对于关键次要终点,每组150名受试者被认为提供74%的效能来检测4个月BPaMZ方案的非劣效性(非劣效边际为12%)。考虑到失访,样本量增加13%。
2018年7月30日至2020年3月2日,排除了604名参与者后,455名参与者入组并接受了至少一剂药物治疗。其中男性324人(71%),女性131人(29%)。中位年龄35岁(IQR 26.0 ~ 46.0)。HIV阳性87例(19%)。总中位随访时间为104周(IQR 103.6 ~ 104.7)。303名DS-TB参与者被随机分配到4个月的BPaMZ (n=150)或标准HRZE治疗组 (n=153)。
448名参与者进行了药敏试验。153名HRZE组参与者中有1名(<1%)对吡嗪酰胺耐药,150名4个月BPaMZ组参与者中有7名(5%)耐药,152名6个月BPaMZ组参与者中有55名(36%)耐药。
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表1. S4基线痰培养药物敏感性检验结果
在mITT分析中,145名4个月BPaMZ参与者中有122名(84%)和148名HRZE参与者中有70名(47%)到第8周时痰培养阴性,早期痰培养转阴的风险比为2.93 (95%CI:2.17 ~3.96;P<0.0001)(图1)。DR-TB组133名可评估参与者中,114名(86%)在第8周痰培养阴性。
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图1. mITT人群的主要疗效分析—8周时痰培养转阴的时间
52周时,DS-TB的TB-mITT参与者中,144名4个月BPaMZ组中有120名(83%)结局良好,而144名HRZE组中有134名(93%)结局良好。不良结局的风险差异为9.7% (95% CI 2.4 ~ 17.1),不满足非劣效性。在PP分析中,126名接受4个月BPaMZ组参与者中有120名(95%)结局良好,而135名接受HRZE组参与者中131名(97%)结局良好,不良结局风险差异为1.8%(95% CI:-2.9 ~ 6.5),达到非劣效阈值(图2A)。敏感性分析结果与之相似。
104周时,在mITT人群中,146名4个月BPaMZ组受试者中有116名(79%,95%CI:72.0 ~ 85.7)获得良好结局,148名HRZE组受试者中有132名(89%,95%CI:83.0 ~ 93.7)(图2B)。未调整的不良结局出现时间差异为10.1%(95%CI:2.6 ~ 17.6), 4个月BPaMZ组参与者出现不良结局的时间更早(图2C)。在TB-mITT人群中,6个月BPaMZ组第52周和第104周时分别为133名参与者中111名(83.5%,95%CI:76.0 ~ 89.8)和126名参与者中102名(81.5%,95% CI 76.0 ~ 89.8)结局良好。
DS-TB参与者中,4个月BPaMZ组中位TTN为6周(IQR 4 ~ 8),HRZE组为11周(6 ~ 12)(图2D)。DR-TB参与者的中位TTN为5周(IQR 3 ~ 7)。4个月BPaMZ组139名参与者中,有41名(29%)从第4周开始培养为阴性,12周时增加到122名(95%)。17周时两组痰培养阴性比例相同。DR-TB参与者第4、6、12和17周的痰培养转化率分别为38%、63%、95%和97%。 
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图2. 次要疗效分析,包括达到不良结局的时间和达到培养阴性状态的时间
176人(39%)发生了271例3级及以上治疗后出现的不良事件(treatment-emergent adverse event,TEAE)(表2)。40例(9%)参与者报告了46例严重TEAE。36名(8%)因TEAE停止试验治疗。在接受4个月BPaMZ治疗的45名参与者(30%)、接受HRZE治疗的38名参与者(25%)和接受6个月BPaMZ治疗的33名参与者(22%)中,至少发生了一种肝脏相关的治疗不良反应(TEAE)。共20人报告了严重的肝脏相关TEAE:4个月BPaMZ组中11人(7%),HRZE组中1人(1%),6个月BPaMZ组中有8人(5%)。
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表2. 治疗安全性和耐受性
尽管有细菌学上的效果,但在预定义的mITT人群中,由于肝脏不良事件导致较高的停药率,4个月BPaMZ未达到关键次要终点的非劣效性边界。符合方案分析集(PP)中非劣效性结果证实了4个月BPaMZ停药的效果。6个月BPaMZ与其他新的BPaL和BPaLM耐药结核病治疗方案相比获得了较高的良好结局,研究结果进一步强调了贝达喹啉和普托马尼治疗DR-TB的有效性。虽然中期数据分析结果能够支持进一步入组参与者,但考虑到肝脏不良事件的严重性,TB联盟决定不再继续扩大样本量。DR-TB组中36%的参与者有吡嗪酰胺耐药,但这对达到痰培养阴性的时间、第52周或第104周的结果影响很小。初步表明可以探索不使用或较低剂量吡嗪酰胺的贝达喹啉和普托马尼方案,以确定是否可以在更好的肝脏安全性下保持杀菌效果。
研究点评
短程药物联合治疗方案是实现终止结核目标的有力武器,但对于结核病患者来说,也是一把双刃剑。如何平衡治疗效果与不良反应是研究者们面临的巨大挑战。尽管本研究证明了BPaMZ方案具有缩短DS-TB和DR-TB疗程的潜力。但严重的肝不良事件不仅影响到了治疗方案的远期疗效评价,也给患者带来了巨大的损害,同时也不利于在结核病负担高且肝生化指标密切监测基础设施有限的环境中实施该方案。SimpliciTB 方案中没有介绍将不良反应作为中期分析时是否扩大样本量的依据。虽然有提到数据安全监查委员会可以评估试验情况决定试验是否继续进行,但这项研究中该委员会的意见是可以进一步扩大样本量。一项针对2b期BPaMZ研究结果的评论表示对于普托马尼和吡嗪酰胺联用的效果和不良反应到底如何还有待考量。本研究发起者在研究开始前已经关注到了普托马尼和吡嗪酰胺联合用药的毒性作用,在方案背景中也提到会特别注意这一块。研究中停止入组的决定可能是参考了STAND研究,同样是数据安全监查委员会允许继续入组,但最终没有继续入组。SimpliciTB试验组的不良反应情况相对严重,也有出现死亡案例。同时TB-mITT分析集并没有显示出新方案的非劣效性,这个分析集的结果相对符合方案分析集结果(显示出非劣效性)更能体现方案的优劣性。综上推断,可能是出于受试者保护,再加上这个结果不是很理想,所以没有继续扩大样本量。文章也表明会通过进一步探索优化方案,以达到拥有最佳的抗菌效果和最低的不良事件风险。
该研究仍存在一定的局限性。首先没有足够数据全面调查肝不良事件的所有危险因素,无法确定高危人群。其次,耐药结核病患者组缺乏标准治疗组进行比较,但本研究结果对于检验药物敏感和耐药患者群体之间治疗反应的一致性是价值的。氟喹诺酮类耐药结核病患者未被纳入,这也缩小了BPaMZ联合用药方案的应用范围。不能排除研究中由于缺少结果数据而导致选择偏倚的可能性,但主要结论在预定义人群范围内的敏感性分析是稳健的。与许多结核病试验一样,关键次要终点是综合的结果。类似结构化的估计目标框架等新颖分析方法为定义人群、终点以及处理并发事件提供了可选择的策略。未来可使用估计框架重新评估研究数据。
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卢水华 教授
教授,主任医师,二级教授,博士生导师
国家感染性疾病临床医学研究中心副主任,深圳市第三人民医院肺病医学部主任
担任:中华医学会结核病分会候任主委,世界卫生组织全球儿童和青少年结核病工作组成员,中国防痨协会学校与儿童结核病分会主委,上海市医学会结核病学分会荣誉主委,广东省医学会结核病学分会主委,第二届国家名医获得者,上海市十佳医师,国家十三五传染病重大专项负责人,国家自然基金重大课题负责人,国家卫健委流感医疗救治专家组成员,国家自然科学基金评审专家,国家药监局新药评审专家,国家药监局医疗器械评审专家,中华医学会医疗鉴定专家,多杂志副主编、编委及审稿专家
长期致力于TB的发病机制、疫苗与诊断技术开发、流行病学及新药临床试验等领域的研究:深入开展大规模人群队列研究,明确我国大学生人群Mtb感染率和BCG保护效率;构建和组织实施“结核感染免疫诊断分层解决方案”,牵头完成我国40年来首个结核I类新药(EC)的临床试验及上市;积极探索TB防控“关口前移”新策略,建立和推广结核潜伏感染早期筛查和精准干预体系;针对当前TB防治瓶颈问题,提出的“一体化综合防控策略”为“End TB”贡献了中国原创理论和技术产品体系。主持包括国家“十三五”传染病重大专项、重大新药创制项目、国家自然基金重大课题在内的国家、省部和市级科研项目11项,合计研究经费超7260万元。在NEJM、Lancet、PNAS等顶级期刊发表学术论文73篇,组织撰写指南与专家共识3篇,主编专著1部。相关成果获“中国防痨协会科学技术奖”一等奖和“上海医学科技奖”三等奖,多次被WHO指南引用
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葛金金
国家感染性疾病临床医学研究中心
临床研究项目管理办公室,研究助理;南京医科大学公共卫生专业硕士;主要研究方向:健康行为与健康教育;参与多项省级和国家自然基金项目