导 读
局灶节段性肾小球硬化（FSGS）是一种临床病理综合征。我国的FSGS发病率约占原发性肾小球疾病的3.3%~14%，是一种相对少见的肾脏疾病。但是，FSGS患者预后异质性较大，需个体化治疗方案，改善患者远期预后。需要医生正确诊断、鉴别，方可取得较好的疗效。
病例简介
患者，女，56岁，因“水肿1月余”入院。患者于入院前1月余无明显诱因出现双下肢水肿，伴眼睑水肿、乏力，伴泡沫尿，偶有恶心，无尿急、尿痛，无肉眼血尿，就诊于我科门诊查尿常规：葡萄糖3+，尿潜血1+，尿白蛋白4+；尿相差镜检：红细胞31.50个/μ1，管型1.80个/μl，红细胞5.73个/HP，肾小球性红细胞；尿微量白蛋白肌酐比6656.6mg/g;生化：总蛋白72g/L，白蛋白（溴甲酚绿法)41g/，谷丙转氨酶25U/L，尿素3.7mno1/L,肌酐(酶法)66umo1/，尿酸351imo1/L。今为进一步诊断收治入院。患者自本次发病以来，精神尚可，食欲正常，睡眠尚可，大便如常，小便如常，体重未见明显下降。
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肾脏病理结果：
结合临床，符合:
1.细胞型局灶节段肾小球硬化症(FSGS，Cellular);
2.缺血性肾损伤(缺血性硬化比例27/39);建议电镜进一步检查。
FSGS的诊疗探讨
FSGS的特征
其实，FSGS可以分为4个特征，即肾小球硬化、局灶性、节段性和非特异性疤痕。
肾小球硬化症
肾小球脏层上皮细胞(足细胞)通过足突固定在肾小球基底膜（GBM）上。它们持续暴露于初级滤液的流动，使足细胞容易脱离并在尿液中丢失。足细胞是终末分化的有丝分裂后细胞，不能增殖以补偿失去的细胞。邻近足细胞肥大和覆盖基底膜脱落区域的能力是有限的。由肥大和延伸到GBM裸露区域的过程所引起的压力削弱了剩余足细胞对GBM的附着。通过这种方式，足细胞脱离和GBM剥落成为自我延续的过程。由于足细胞不再抵抗肾小球内毛细血管静水压力，并且与壁上皮细胞和鲍曼囊发生协同附着，因此在这些裸露区域，GBM倾向于向外膨出。足细胞损失达到临界点后，毛细血管袢崩溃，细胞外基质积聚，从而形成肾小球毛细血管簇的特征性节段性闭塞。
局灶性
“局灶性”一词是指肾小球群在肾皮质的不均匀受累。然而，局灶性硬化病变的体积很小，因此在单个切片上很容易被遗漏。对各种形式FSGS的连续形态学分析显示，硬化性病变累及绝大多数肾小球，提示FSGS并不像其名称所暗示的那样是局灶性的。
节段性
FSGS病变的节段性模式(仅影响肾小球簇的一部分)特征必须与非特异性局灶性全球肾小球硬化(FGGS;在衰老和高血压肾病中观察到影响整个肾小球簇的FGGS)相区别。在衰老肾脏中观察到的FGGS通常没有FSGS发生。与年龄相关的FGGS可能的驱动因素是动脉硬化和肾小球缺血，导致足细胞应激和消耗[1]。另一种更以足细胞为中心的观点认为，随着年龄的增长，足细胞的进行性损失是不可避免的[2]。
非特异性疤痕
FSGS也应与免疫介导的GN(如IgA肾病、ANCA相关的GN和狼疮性肾炎)中由于坏死性或增殖性病变的炎症后瘢痕形成的局灶性节段性瘢痕区分开来。除了非特异性瘢痕形成外，IgA肾病中相当大比例的节段性硬化病变可能代表足细胞损伤，其机制与FSGS相似[3]。
FSGS的病因
FSGS病变可大致分为分为原发性、遗传性和继发性形式，继发性FSGS包括适应性不良、病毒和药物诱导的FSGS（见表1）。
表1：FSGS病因[4]
FSGS病因 | |
原发性 | 循环足细胞毒性因子 |
继发性：适应不良 | 功能肾单位数量减少(如单侧肾发育不全、肾发育不良、肾上腺素减少、糖原蓄积症、低出生体重) |
对最初正常的肾细胞群的异常应激(如病态肥胖、手术切除肾肿块[通常>75%]、反流性肾病、高蛋白饮食、镰状细胞病、任何伴有肾细胞大量损失的晚期肾脏疾病) | |
其他病因:睡眠呼吸暂停、紫绀型先天性心脏病、肾动脉狭窄、恶性高血压、胆固醇栓塞 | |
其他病因:睡眠呼吸暂停、紫绀型先天性心脏病、肾动脉狭窄、恶性高血压、胆固醇栓塞 | |
继发性：病毒 | HIV(已确定)，CMV(可能)，细小病毒B19(可能)，EBV(可能)，HCV(可能)，噬血细胞综合征(可能) |
继发性：药物诱导 | 直接抗病毒治疗(雷地帕韦、索非布韦)、mTOR抑制剂、钙调磷酸酶抑制剂、蒽环类药物、海洛因(掺杂物)、锂、干扰素、合成代谢类固醇 |
基因 | 局限于肾脏 |
未知 | 肾脏外的更广泛综合征 |
FSGS的分类
原发性FSGS可能是由一种循环因子引起的，一种来自外源性的细胞因子，它会导致足细胞的全身性损伤[5]。原发性FSGS可能对皮质类固醇、免疫调节剂、血浆置换或免疫吸附有反应[6]，移植后容易复发。原发性FSGS患者通常表现为突发性显著蛋白尿(有时高达20 g/24小时或更高)和严重的肾病综合征（定义为尿蛋白排泄≥3.5 g/24 h，血清白蛋白浓度≤3.5 g/dl，经常但不一定伴有高脂血症、脂尿症和/或水肿）。
继发性FSGS的适应不良（如肥胖，肾脏因肿瘤部分切除，膀胱输尿管反流等）是由于功能正常的肾单位数量减少，或正常的肾单位群体遭受异常应激引起的，主要通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制来治疗其他形式的继发性FSGS[7]，包括病毒相关的FSGS和药物诱导的FSGS ，它们通常随着感染的消退或药物的停止而改善。这类患者表现为亚肾范围（定义为尿蛋白排泄量>0.2和<3.5 g/24 h）到肾病范围的蛋白尿，很少发展为肾病综合征。
遗传性FSGS可能表现为散发性或家族性疾病，常染色体显性、常染色体隐性、x连锁或线粒体(母系)遗传模式。遗传性FSGS的发病年龄通常在儿童早期，但随着与FSGS相关的其他突变的发现，成人发病的遗传性FSGS越来越受到重视。遗传性FSGS可能局限于肾脏，也可能是累及肾脏外其他系统，通常对皮质类固醇具有抵抗性。钙调磷酸酶抑制剂可能对少数患者有效。多数儿童期发病的遗传性FSGS患者都有常染色体隐性突变，几乎总是传达全外显率，并表现为或进展为严重的肾病综合征。然而，成人发病的遗传性FSGS通常为常染色体显性遗传病，外显率不同，其表现为蛋白尿通常<5 g/24 h, 病情进展较慢。然而，值得注意的是，关于成人发病的遗传性FSGS的临床表现缺乏详细的信息，并且通常不清楚患者是否患有肾病范围的蛋白尿或肾病综合征。
三种FSGS的鉴别诊断
表2 ：原发性FSGS、遗传性FSGS、适应不良FSGS的鉴别诊断特征[4].
原发性FSGS的分型
原发性FSGS最具代表性的是2004年提出的哥伦比亚分型，把原发性FSGS分为五种亚型，包括塌陷型 、细胞型 、经典型 、顶部型和门周型。其中细胞型是最少见的亚型。
各型病理表现如下：
非特异型FSGS(NOS)
至少一个肾小球呈节段性细胞外基质增多、毛细血管闭塞，可伴有节段性毛细血管塌陷而无相应的足细胞增生。要先除外门部型、细胞型、塌陷型.尖端型；
门部型FSGS
至少一个肾.求呈现门部周围（肾小球血管极）玻璃样变，或者>50%的节段性硬化的肾小球具有门部周围的硬化和/或玻璃样变。要先除外细胞型、塌陷型；
细胞型FSGS
至少一个肾小球呈节段性毛细血管内增生堵塞管腔，伴或不伴泡沫细胞及核碎裂。要先除外塌陷型、尖端型；
尖端型FSGS
至少一个肾小球呈现位于尿极的节段性病变（靠近尿极的25%的外围毛细血管祥)，可以是细胞性病变或硬化，但一定要有球囊粘连或者是足细胞与壁层上皮细胞.肾小管上皮细胞的汇合。要先除外塌陷型、门部型;
塌陷型FSGS
至少一个肾小球呈节段性或球性塌陷并且伴有足细胞增生和肥大。
FSGS的诊治重点
FSGS诊治的重点在于病因的治疗，需排除继发性和遗传性FSGS，才考虑原发性FSGS。由于缺乏血清或尿液非遗传生物标志物来可靠地区分原发性、继发性和遗传性形式，因此正确分类FSGS的类型往往具有挑战性。
一项研究对足突宽度的形态学分析，排除了遗传家族性FSGS患者，发现原发性FSGS患者的足突比继发性FSGS患者更宽[8]。足突宽度>1500 nm可以充分区分原发性和继发性FSGS[8]。再灌注后几分钟内观察到足突消失[9]，进一步支持了由尚难以捉摸的循环因子引起的足细胞骨骼突然失调的概念。
以HIV相关肾病为代表的病毒相关FSGS的机制涉及足细胞的直接感染，导致细胞表型失调和凋亡[10-12]。在HIV相关肾病患者中，弥漫性(指整个肾小球，平均89%)足突消失被报道[13]。直接足细胞毒性导致细胞骨架失调也被描述为药物诱导的FSGS。例如，高剂量帕米膦酸钠引起的FSGS塌陷患者的活检表现为广泛的足突消失(平均84%)[14]。
遗传性FSGS是由编码重要足细胞蛋白的基因突变引起的，包括那些涉及隔缝结构和功能、肌动蛋白细胞骨架或细胞信号传导装置的基因。遗传性FSGS足突消失是由足细胞的内在功能障碍引起的，而不是对外源性损伤的反应。
治疗情况
该患者临床未发现HIV，肝炎病毒等感染，未发现SLE，血管炎等继发性疾病，追问病史未服用可能出现FSGS的特殊药物，除外药物性FSGS，无肥胖，无睡眠呼吸暂停等情况，进一步行基因筛查未发现遗传性FSGS，患者24小时尿蛋白定量4200mg，为肾病范围蛋白尿，血白蛋白37g/l，伴有水肿，结合肾脏病理结果考虑为原发性细胞型FSGS。治疗上给予氯沙坦钾50mgQD+达格列净10mgQD+他克莫司1mgQ12H口服治疗。
患者出院21天后复查尿常规：蛋白3+，潜血+/-，葡萄糖3+。24小时尿蛋白定量3460mg。生化：总蛋白69g/L，白蛋白40g/，谷丙转氨酶19U/L，尿素6.2mno1/L，肌酐(酶法)74umo1/。
患者出院1.5月后复查尿常规：蛋白3+，潜血+/-，葡萄糖3+。24小时尿蛋白定量2355mg。生化：总蛋白72g/L，白蛋白43g/，谷丙转氨酶21U/L，尿素5.5mno1/L，肌酐(酶法)77umo1/。远期预后正在随访中。
综上所述，对于FSGS的诊治，我们需要排除继发性和遗传性FSGS，才考虑原发性FSGS，只有原发性才考虑激素及免疫抑制剂治疗。
参考文献