在2024年浙江省医学会肾脏病学术大会暨2024年宁波市医学会肾脏病学术年会上，中华医学会肾脏病学分会候任主任委员、复旦大学附属中山医院丁小强教授就“蛋白结合尿毒症毒素研究新进展”讲题进行了介绍。
丁小强教授
溶质清除和容量控制（排毒和排水）是血液透析治疗的两大核心问题。血液透析的主要目标是通过清除毒素和控制容量来综合管理血压、贫血、炎症、营养和代谢，从而提高患者的长期生存率。尿毒症毒素是影响患者预后的关键因素之一。根据其性质，尿毒症毒素可分为小分子尿毒症毒素、中大分子尿毒症毒素和蛋白结合尿毒症毒素。特别是蛋白结合尿毒症毒素，与心脑血管并发症、感染、慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常、营养不良等密切相关，因此在临床上越来越受到重视。丁小强教授在此对蛋白结合尿毒症毒素进行了重点介绍。
蛋白结合尿毒症毒素共有30种，具有不同的理化特性和生物学功能，其分子量范围为56～32000 Da。这些毒素可与蛋白质（主要是白蛋白）结合，导致血浓度相对较低，检测难度较大。以硫酸吲哚酚（IS）和硫酸对甲酚（PCS）为例，色氨酸和赖氨酸在肠道中分别形成吲哚和对甲酚，随后IS、PCS在肝脏中与白蛋白结合，并通过肾小管主动分泌，经尿液进行排泄（图1）。然而，与尿素和肌酐相比，这些毒素的排泄要困难得多。
图1 硫酸吲哚酚与硫酸对甲酚的代谢
肠道菌群与
蛋白结合尿毒症毒素
慢性肾脏病患者肠道菌群发生了显著变化。研究显示，与健康对照相比，终末期肾病患者肠道菌群发生显著改变，且随着慢性肾脏病进展，肠道菌群也呈现出逐渐演变的过程。此外，肠道菌群与血尿毒症毒素IS、苯乙酰谷氨酰胺（PAG）、PCS、氧化三甲胺（TMAO）浓度密切相关。进一步研究发现，67个菌种与IS、PCS、PAG、TMAO产生相关。其中，放线菌、拟杆菌、变形菌和厚壁菌4大门与尿毒症毒素相关；颤螺杆菌属与毒素产生最为密切。
大部分蛋白结合尿毒症毒素是由肠道细菌代谢产生的，因此又被称为肠源性尿毒症毒素。从该角度对蛋白结合尿毒症毒素进行干预是一个非常有希望的治疗途径，但是目前尚未开展相关研究。
当前，在蛋白结合尿毒症毒素与并发症及预后的相关研究中，关于IS、PCS、犬尿氨酸以及TMAO的研究相对较多。
1.IS
丁小强教授等人进行的研究发现：（1）IS是血液透析患者左心室肥厚的独立危险因素。（2）血浆IS可预测血液透析患者心力衰竭。校正其他危险因素后，血浆IS升高增加血透患者心力衰竭的发生风险。（3）IS可能参与了慢性肾脏病患者的脂代谢紊乱。（4）IS可诱导T细胞成熟障碍和功能异常，导致免疫功能紊乱。CD4＋naïve T细胞降低与患者心血管事件独立相关；CD8＋naïve T细胞降低与患者感染事件独立相关，且naïve T细胞降低与患者全因死亡独立相关。（5）IS可通过DNMTI上调Klotho基因甲基化水平，进而Klotho蛋白表达下降；通过组蛋白甲基酶SET7/9，上调血管平滑肌细胞内自噬，加速尿毒症血管钙化进程；通过MiR-29b上调Wnt7b/β-catenin信号通路，加速尿毒症血管钙化进程。此外，国外的研究也显示，IS与血液透析患者预后相关，包括IS与血液透析患者全因死亡独立正相关；IS与血液透析患者感染事件独立正相关。
2.PCS
中国台湾的一项研究显示，游离PCS可预测血液透析患者全因死亡及心血管死亡。丁小强教授团队的研究进一步发现：（1）PCS可预测血液透析患者缺血性脑血管事件。（2）PCS可诱导主动脉和外周动脉（颈动脉、股动脉）钙化。此外，动物研究显示，IS、PCS可诱导慢性肾脏病大鼠糖耐量异常。
3.犬尿氨酸
国外的一项前瞻性队列研究发现，血清游离犬尿氨酸与慢性肾脏病患者心血管事件尤其是非动脉粥样硬化性心血管事件独立正相关。
4.TMAO
TMAO的分子量特别小，平均分子量仅有75.1097 Da，其与动脉粥样硬化、脑卒中、心肌梗死、心肌重构、心力衰竭、死亡密切相关。但是，由于其蛋白结合率非常高，普通血液透析难以有效对其进行清除。一项前瞻性队列研究显示，校正其他危险因素后，TMAO增加普通人群主要心血管事件发生风险。丁小强教授团队的研究发现，氧化三甲胺可预测血液透析患者死亡及心血管死亡。此外，还有研究显示，血TMAO浓度与急性肾损伤-慢性肾脏病转化风险相关，TMAO可通过诱导氧化应激促进急性肾损伤-慢性肾脏病转化。
通过对流和弥散清除尿毒症毒素的透析方法中只有超高通量透析器可以清除部分蛋白结合尿毒症毒素，高通量长时透析、中等截点透析器、普通HDF均不能有效清除IS、PCS等蛋白结合尿毒症毒素。通过吸附清除尿毒症毒素的透析方法中，活性炭可清除蛋白结合尿毒症毒素。布洛芬可与IS/PCS竞争白蛋白结合位点，可提高蛋白结合尿毒症毒素的清除率，但是口服布洛芬再进行血液透析这一方式在临床中无法实现，因此，可以将布洛芬固定于醋酸纤维素膜，增加蛋白结合尿毒症毒素的清除。研究显示，布洛芬含量为25%时可有效增加IS清除，清除量为普通醋酸纤维膜的1.3倍。对铁蛋白进行功能化改造，形成蛋白纳米笼。该立体结构可有效结合蛋白结合尿毒症毒素，且生物相容性优于传统生物材料。
目前，蛋白结合尿毒症毒素越来越受到临床重视，其与肠道菌群的改变密切相关，并且对慢性肾脏病和终末期肾病患者的并发症和长期预后有显著影响。传统的血液净化模式难以有效清除蛋白结合尿毒症毒素，基于吸附原理的材料改进为解决这一问题提供了广阔的应用前景。